高霞，孔令云，陳玲玲，李孝偉，劉芳，王廣

臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）是一種激素缺乏性系統(tǒng)性代謝疾病，與多種心血管疾病有關(guān)[1-3]。應(yīng)用心臟MRI 可發(fā)現(xiàn)未治療的甲減患者存在彌漫性心肌損傷，短期替代治療后心肌損傷可減輕[4]。但MRI檢查價(jià)格昂貴、檢查費(fèi)時(shí)且不便于隨訪。近期，我們應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）技術(shù)評(píng)價(jià)42 例甲減患者的左心室收縮期縱向應(yīng)變峰值（global longitudinal strain，GLS）和機(jī)械離散度（mechanical dispersion，MD），結(jié)果顯示未治療的甲減患者在左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）尚處于正常范圍時(shí)GLS 已顯著減低，而反映左心室收縮同步性的MD 則顯著增加[5]，但給予甲狀腺素替代治療后GLS 和MD 的變化尚缺乏研究。此外，甲減對(duì)右心室形變的影響國(guó)內(nèi)也鮮有報(bào)道。本研究旨在應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評(píng)價(jià)甲減對(duì)心臟左、右心室機(jī)械形變水平及同步性的影響，以及替代治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個(gè)月時(shí)心臟形變的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2015 年8 月至2017 年3 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科初診、未治且接受隨訪的22 例甲減患者為甲減組，其中女性16 例（72.7%），男性6 例（27.3%），年齡24～63 歲，平均年齡（39.8±11.3）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：血清促甲狀腺激素＞ 10 μIU/ml、游離FT4 和總T4（TT4）減低，伴臨床癥狀或體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病、結(jié)構(gòu)性心臟病、糖尿病、慢性肝腎疾病、合并妊娠、貧血和圖像質(zhì)量不佳等可能影響分析指標(biāo)者。本研究不干預(yù)患者用藥及復(fù)查頻率，甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個(gè)月后均接受隨訪。同時(shí)納入22 例性別、年齡和高血壓病史匹配的正常職工為對(duì)照組：女性15 例（68.2%），男性7 例（31.8%），年齡24～62 歲，平均年齡（40.2±9.5）歲。本研究經(jīng)北京朝陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 測(cè)量指標(biāo)

應(yīng)變超聲心動(dòng)圖分析采用Philips QLab 10.3.1（Philips Healthcare，Andover，美國(guó)）軟件，依次分析心尖三腔、四腔及二腔切面，得到各切面的收縮期縱向應(yīng)變峰值（GLS3ch、GLS4ch、GLS2ch）和應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差，即機(jī)械離散度（MD3ch、MD4ch、MD2ch）。左心室 17 個(gè)節(jié)段GLS 的均值即為左心室整體GLS，17 個(gè)節(jié)段應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差即為整體MD。參考既往文獻(xiàn)，以左心室 GLS 絕對(duì)值＜19%[7]、MD＞21 ms[8]為異常。GLS 的結(jié)果為負(fù)值，代表心肌斑點(diǎn)收縮期長(zhǎng)軸方向上的縮短，本文GLS 大小的變化均指絕對(duì)值的改變，即GLS 越小提示心肌縮短能力越低，MD 越大，提示心肌收縮機(jī)械離散程度越重。應(yīng)用同一方法測(cè)量右心室游離壁收縮期縱向應(yīng)變（圖1），右心室 GLS 絕對(duì)值＜17%定義為GLS 減低[9]。各指標(biāo)均測(cè)量3 次取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用 Student t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。甲減患者治療前、后的比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson或Spearman 相關(guān)分析評(píng)價(jià)生化指標(biāo)與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性。雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

記錄患者的性別、年齡、血壓和心率。血清甲狀腺激素水平的測(cè)量采用德國(guó)羅氏E601 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)，包括促甲狀腺激素（參考范圍 0.55～4.80 μIU/ml）、FT4（參考范圍0.89～1.76 ng/dl）、TT4（參考范圍4.50～10.90 μg/dl）及FT3（參考范圍2.3～4.2 pg/ml）。應(yīng)用Philips ie33 及EPIQ 7C（Philips Healthcare，Andover，美國(guó)）經(jīng)胸超聲診斷儀，S5-1 探頭，頻率1.0～5.0 MHz。超聲心動(dòng)圖常規(guī)指標(biāo)的測(cè)量參照2015 年美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦的方法[6]：心尖四腔切面應(yīng)用雙平面辛普森法測(cè)量左心室舒張末期容積、收縮期末期容積和LVEF，LVEF＜52%（男性）或＜54%（女性）定義為左心室收縮功能減低[6]。在聚焦右心室的四腔切面，M 型取樣線置于三尖瓣環(huán)側(cè)壁水平，測(cè)量三尖瓣環(huán)平面收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE），TAPSE＜17 mm 定義為右心室收縮功能減低[6]。甲減患者在用藥前及用藥后甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個(gè)月±2 周時(shí)復(fù)查超聲心動(dòng)圖。對(duì)照組僅接受一次檢查。

圖1 左心室心尖四腔切面和右心室游離壁形變分析示意圖

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床及常規(guī)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（表1）

甲減組患者治療前及治療后隨訪時(shí)的血壓、心率與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。治療前，甲減組22 例患者中3 例（13.6%）檢出心包積液，平均深度（2.3±1.1）mm（范圍：1～3 mm），隨訪時(shí)心包積液均消失。甲減組患者治療前、治療后左心室舒張末期容積、收縮末期容積、LVEF 及右心室 TAPSE 與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表1 兩組臨床和常規(guī)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（s）

表1 兩組臨床和常規(guī)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（s）

注：TAPSE：三尖瓣環(huán)平面收縮期位移。1：甲減組（治療前）與對(duì)照組比較，2：甲減組（治療后）與甲減組（治療前）比較，3：甲減組（治療后）與對(duì)照組比較。1 mmHg=0.133 kPa

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2.2 左心室形變分析（表2）

所有受試者均成功分析了左心室應(yīng)變。治療前，甲減組22 例患者中有7 例（31.8%）左心室整體GLS 絕對(duì)值＜19%（范圍：-13%～-18.6%），對(duì)照組無(wú)一例 GLS 絕對(duì)值＜19%。治療后，甲減組左心室 GLS 受損的例數(shù)減少至5 例（22.7%）（范圍：-16.8%～-18.6%）。從單個(gè)切面及整體水平來(lái)看，治療前，甲減組心尖四腔切面、三腔切面及二腔切面和整體GLS 均低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后甲減組心尖四腔和二腔切面GLS 較治療前均無(wú)顯著變化，三腔切面GLS 較治療前有所增加，但各切面和整體水平GLS 均仍顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

治療前，22 例甲減患者中有6 例（27.3%）整 體MD＞21 ms（范 圍：23.6～41.8 ms），對(duì) 照 組0例MD＞21 ms。治療后MD 延長(zhǎng)的例數(shù)減少至3 例（13.6%）（MD 范圍：28～40.7 ms）。從單個(gè)切面及整體水平的MD 來(lái)看，治療前甲減患者心尖四腔切面MD 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），盡管三腔和二腔切面MD 甲減患者與對(duì)照組無(wú)顯著差別，但左心室整體水平MD 仍顯著高于對(duì)照組。治療后，甲減患者四腔和二腔切面MD 較治療前減小，各切面水平MD較對(duì)照組差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后甲減組的整體水平MD 仍顯著高于對(duì)照組[9.0（4.2，16.6） ms vs 5.2（4.0，6.0） ms，P=0.01]。

表2 兩組的超聲心動(dòng)圖左、右心室應(yīng)變指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組的超聲心動(dòng)圖左、右心室應(yīng)變指標(biāo)比較（±s）

注：GLS：縱向應(yīng)變峰值；MD：機(jī)械離散度。GLS3ch、GLS4ch、GLS2ch 分別代表心尖三腔、四腔及二腔切面的收縮期縱向應(yīng)變峰值，MD3ch、MD4ch、MD2ch 分別代表心尖三腔、四腔及二腔切面的收縮期縱向應(yīng)變機(jī)械離散度。1：甲減組（治療前）與對(duì)照組比較，2：甲減組（治療后）與甲減組（治療前）比較；3：甲減組（治療后）與對(duì)照組比較。*：以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示

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2.3 右心室形變分析（表2）

66 例次受試者中，58 例（87.9%）成功分析了右心室游離壁GLS 和MD。治療前，甲減組有6 例（30.0%）患者的右心室 GLS 絕對(duì)值＜17%（范圍：-11.5%～-16.3%），對(duì)照組0 例異常。治療后，4 例甲減患者（30.0%）右心室 GLS 絕對(duì)值仍＜17%（范圍：-9.8%～-16.3%）。組間比較結(jié)果與左心室類似：治療前，甲減組患者右心室游離壁GLS 顯著低于對(duì)照組，治療后較前無(wú)顯著變化，仍顯著低于對(duì)照組。

治療前，甲減組有2 例患者的右心室MD＞21 ms（MD 范圍：25.9～30.8 ms），對(duì)照組無(wú)一例異常。治療后，甲減組仍有2 例患者的右心室MD＞21 ms（MD 范圍：31.8～53.2 ms）。組間比較顯示，治療前，甲減患者M(jìn)D 顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后較前無(wú)顯著變化，仍顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 相關(guān)分析

結(jié)果顯示FT3 與右心室 TAPSE 弱相關(guān)（r=0.44，P=0.03），F(xiàn)T4 與 左 心 室 MD 弱 相 關(guān)（r=-0.47，P=0.01），LVEF 與左心室 GLS 顯著相關(guān)（r=-0.53，P=0.000），其他形變指標(biāo)與FT3、FT4 和促甲狀腺激素均不相關(guān)（P 均＞0.05）。

3 討論

本研究應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評(píng)價(jià)原發(fā)性甲減患者應(yīng)用左旋甲狀腺素替代治療前、后左心室和右心室機(jī)械形變及同步性的變化。結(jié)果顯示，未治療的甲減患者，在傳統(tǒng)心室收縮功能指標(biāo)（LVEF 和右心室TAPSE）無(wú)明顯減低時(shí)心肌形變已顯著受損，經(jīng)過(guò)短期替代治療后，盡管生化指標(biāo)已恢復(fù)正常，左、右心室形變能力和同步性仍顯著差于正常人。

心臟是甲減的重要靶器官之一[1-3,10]。傳統(tǒng)上認(rèn)為，甲減累及心臟的常見(jiàn)表現(xiàn)包括心動(dòng)過(guò)緩和心包積液。但本研究顯示，甲減患者在心率無(wú)明顯減低時(shí)即已出現(xiàn)心室形變功能的改變，包括形變水平的減低和異質(zhì)性的增加，且發(fā)生比例高于心包積液。這提示，甲減引起的亞臨床心肌損傷較心動(dòng)過(guò)緩或心包積液更常見(jiàn)，及GLS 和MD 檢出心肌損傷的敏感性高。另一方面，本研究也顯示，形變異常早于傳統(tǒng)的心室收縮功能指標(biāo)，如LVEF 和右心室TAPSE 的改變，這與既往研究結(jié)果一致。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，GLS 檢出心室收縮功能受損的敏感度、準(zhǔn)確度及預(yù)后價(jià)值均優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)[11-12]。Tadic 等[13]應(yīng)用二維和三維STI 評(píng)價(jià)54 例亞臨床甲減患者的左心室形變，結(jié)果顯示，亞臨床甲減階段左心室縱向應(yīng)變已顯著減低，替代治療1 年后左心室形變顯著改善，但未完全恢復(fù)正常。因此，有理由推測(cè)，臨床甲減患者會(huì)出現(xiàn)左心室形變的受損，本研究為這一推理提供了數(shù)據(jù)支持。Tiryakioglu 等[14]應(yīng)用組織多普勒成像技術(shù)評(píng)價(jià)25 例甲減患者左心室GLS，發(fā)現(xiàn)甲減患者左心室GLS （-16.4%±1.4%）顯著低于對(duì)照組（-20.6%±1.5%，P＜0.001）。但組織多普勒技術(shù)存在角度依賴性，且受周圍心肌牽拉的影響。相比之下，本研究所用2D-STI 技術(shù)不受角度影響，也是美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)新頒布的指南中推薦的應(yīng)變測(cè)量方法[6]。本研究在甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個(gè)月時(shí)復(fù)查心室形變異常仍存在，提示甲減相關(guān)的心肌損傷恢復(fù)要遲于生化指標(biāo)的恢復(fù)，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。

TAPSE 評(píng)價(jià)右心室收縮功能具有簡(jiǎn)便快捷的優(yōu)勢(shì)，但該指標(biāo)僅反映右心室單一節(jié)段功能，在三尖瓣鈣化或右心室心肌梗死等病變時(shí)應(yīng)用受限。既往研究顯示，應(yīng)變超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)右心室游離壁應(yīng)變檢出心肌受損的敏感度優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)，且有更好的預(yù)后價(jià)值[15]。Ilic 等[16]在45 例亞臨床甲減患者中應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評(píng)價(jià)右心室游離壁應(yīng)變，顯示亞臨床甲減患者右心室應(yīng)變顯著低于對(duì)照組（-29.15%±3.60% vs -32.00%±3.90%，P＜0.01），與本研究在臨床甲減患者中的結(jié)果一致。此外，本研究也顯示，未治療的甲減患者盡管TAPSE 均在正常范圍（≥17 mm），但右心室 GLS 減低的比例高達(dá)30.0%，進(jìn)一步證實(shí)形變指標(biāo)檢出右心室心肌微損傷的敏感度。需注意的是，本研究中，右心室應(yīng)變分析的成功率低于左心室，這可能與研究所用應(yīng)變分析軟件主要基于左心室，且本組患者右心室大小正常，心尖四腔切面顯示右心室游離壁質(zhì)量欠佳，導(dǎo)致分析時(shí)心肌追蹤不佳有關(guān)。

MD 是反映心肌機(jī)械收縮異質(zhì)性的新指標(biāo)。近年來(lái)，在心力衰竭、心肌梗死和心臟離子通道病等疾病中的研究表明，MD 增加是患者猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8,17]。MD 反映心肌復(fù)極離散度，與心肌間質(zhì)病變有關(guān)[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)，臨床甲減患者彌漫的心肌間質(zhì)水腫和纖維化[19]，有導(dǎo)致甲減患者M(jìn)D 延長(zhǎng)的基質(zhì)。本研究證實(shí)了這一點(diǎn)，且表明經(jīng)短期替代治療后MD 雖有所改善，但仍高于對(duì)照組。另一方面，本組甲減患者心率較對(duì)照組無(wú)顯著差別，而MD 顯著增加，提示甲減致電活動(dòng)不同步早于電傳導(dǎo)延緩。此外，MD 增加提高患者發(fā)生惡性心律失常事件的風(fēng)險(xiǎn)，但臨床報(bào)道甲減患者室性心律失常的發(fā)生率并不高，這可能與甲減患者M(jìn)D 增加程度并不嚴(yán)重有關(guān)。Hasselberg 等[17]報(bào)道心力衰竭患者左心室 MD 可高達(dá)（125±55）ms，而本組甲減患者治療前左心室和右心室 MD 分別為13.7（6.2，25.4）ms和1.6（0.8，9.3）ms，均顯著低于心力衰竭患者。

本研究中，左、右心室GLS 和MD 與FT3、FT4、促甲狀腺激素均未見(jiàn)顯著相關(guān)性，LVEF 與GLS 相關(guān)，但與MD 未顯示顯著相關(guān)性，可能與本研究樣本量少或甲減時(shí)心肌形變反應(yīng)的個(gè)體差異大有關(guān)，有待更大樣本量研究的證實(shí)。

局限性：（1）本研究樣本量較小，主要受隨訪率較低的影響，但本研究包含了甲減治療前、后和對(duì)照組，已達(dá)到了具統(tǒng)計(jì)效力的樣本量，且對(duì)照組中22 例正常者來(lái)自前期47 例正常隊(duì)列，人口學(xué)特征和心室應(yīng)變指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本研究對(duì)照組較前具有同質(zhì)性和代表性；（2）本研究隨訪時(shí)間較短，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪有助于了解替代治療對(duì)心肌形變的長(zhǎng)期影響及形變指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值。

綜上，應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評(píng)價(jià)左心室和右心室形變（GLS 及MD）可先于傳統(tǒng)心室收縮功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)甲減所致亞臨床心肌微損傷，替代治療后心肌微損傷的恢復(fù)要滯后于生化指標(biāo)和傳統(tǒng)心室收縮功能指標(biāo)。研究結(jié)果為甲減性心臟病發(fā)生機(jī)制提供了宏觀解釋，同時(shí)縱向揭示了替代治療后患者心功能的變化。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突