張圓和 唐宇鳳 段勁峰張獻文 蒲明軍 楊卜凡 楊瑤

常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoence phalopathy，CADASIL） 是我國最常見的成人型單基因腦血管病[1]，是由NOTCH3基因中的半胱氨酸錯義突變所引起的[2]。CADASIL患者臨床上多表現為反復卒中、偏頭痛和進行性認知功能障礙，但該病影像學表現無特異性，易與多發(fā)性硬化、皮質下動脈硬化腦病及腦淀粉樣血管病相混淆，給臨床診治帶來極大的困擾，故本文通過1例CADASIL患者的臨床及影像學表現，同時對相關文獻進行復習以加深對該疾病的認識。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者，男，49歲，因“行走不穩(wěn)，反應遲鈍2年余”于2018年2月8日收入我院。患者2年前無明顯誘因突發(fā)行走不穩(wěn)、反應遲鈍、伴雙下肢無力、左手麻木、記憶力減退于外院就診，診斷為“腦小血管病”，給予調脂穩(wěn)斑、營養(yǎng)神經治療后，患者自覺雙下肢乏力較前好轉，但仍感反應較病前遲鈍，行走較病前緩慢，記憶力下降和左手麻木無改善，并出現漸進性雙耳聽力下降。13個月前及6個月前，因行走無力和肢體麻木、頭暈在省內某三甲醫(yī)院住院治療，診斷為“多發(fā)性硬化？”，每次予以甲強龍沖擊治療（1 g/d，總量5 g）及營養(yǎng)神經治療，癥狀緩解不明顯，遂自行出院。出院后患者聽力下降加重伴下肢行走逐漸僵硬、記憶力減退，家屬為進一步診治，遂入我院。既往史、家族史無特殊。個人史：飲酒三十幾年，平均白酒500 g/d，戒酒2年。

1.2 體格檢查體溫 36.5℃，脈搏 80次/min，呼吸 20次/min，血壓 120/80 mmHg。神志清楚，情緒穩(wěn)定，言語流利，對答切題，自知力完整。近記憶力下降，眼球向右側凝視時左側鞏膜3 mm露白，右眼外展3 mm露白，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側軀干深淺感覺正常，雙側Babinski’s征等病理征陰性。

1.3 輔助檢查顱腦磁共振檢查示：雙側額頂葉、側腦室周圍及基底節(jié)區(qū)見多發(fā)點結狀異常信號影，邊界欠清，T1WI呈稍低信號、T2WI呈稍高信號，T2Flair呈較高信號，DWI呈等信號（圖1）。進一步行顱腦磁敏感成像及頭顱MRA正常，頸部血管彩超見左側頸總動脈內膜不均勻增厚。MMSE評分25分，焦慮自評量表（SAS）示焦慮狀態(tài)，抑郁自評量表（SDS）示可能存在抑郁狀態(tài)，行純音測聽及聲導抗提示雙耳聽力高頻段下降。FT35.6 pg/mL（正常值1.71～3.71 pg/mL），FT42.31 ng/dL（正常值 0.700～1.480 pg/mL），促甲狀腺激素 HTSH 0μIU/mL （正常值 0.3500～4.9400 μIU/mL）。血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、同型半胱氨酸、尿酸、糖化血紅蛋白、乙肝抗體、丙肝抗體、甲狀腺球蛋白抗體、抗過氧化物酶抗體、免疫球蛋白、ANA抗體譜、血沉、D二聚體、凝血組合、腫瘤標記物及維生素B1、B12、葉酸水平均正常。

圖1 影像學表現 圖A～C均顯示T2Flair像雙側額頂葉及側腦室周圍基底節(jié)區(qū)白質大片對稱高信號區(qū)；圖D示該患者雙側顳極未見經典“O’Sullivan征”

1.4 診斷、治療與隨訪取患者靜脈血3 mL送單基因遺傳腦血管病二代測序后發(fā)現19號染色體NOTCH3基因4號外顯子存在雜合突變 c.505C＞T（p.R169C），因患者父母均去世，經與其子女進行家系驗證后發(fā)現：患者女兒存在相同位點的雜合變異，先證者之子該位點無變異（圖2）。經文獻檢索[3]發(fā)現該位點為CADASIL已知變異位點，患者最終確診為CADASIL。入院予以口服阿托伐他汀鈣片，20 mg/d；隨訪1年患者癥狀無明顯變化。

圖2 基因檢測結果

2 討論

2.1 臨床表現CADASIL臨床常表現為偏頭痛、反復的腦梗死及進行性認知功能障礙等。但近些年報告的CADASIL患者有很多不典型的表現如腦出血[4]、癲癇持續(xù)發(fā)作[5]及本例的聽力下降，或由外顯子18中的新型雜合變異（NM_000 435.2c.2853_2857delTCCCG）引起的無典型癥狀CADASIL[6]。

2.2 診斷CADASIL疾病的診斷需要結合臨床及影像學表現，但確診主要是靠NOTCH 3基因的檢測和對皮膚行生物學活檢證實顆粒樣嗜鋨物質（granular osmiophilic material，GOM） 沉積[1]。

2.3 本例診斷中的迷惑點本例CADASIL患者，主要表現為記憶力下降、反應遲鈍、雙下肢無力、左上肢麻木、聽力下降等表現，但患者并無先兆偏頭痛等典型癥狀，且簡易智力量表并未測出明顯的認知功能下降。影像學該患者雙側額頂葉及側腦室廣泛腦白質受累，但并未累及雙側顳極和大腦鐮。故該例患者臨床及影像學表現與經典的CADASIL表現有所出入，但對患者及其一子一女進行NOTCH 3基因檢查證實父女二人均存在位點c.505C＞T雜合變異，故確診。本例中的迷惑點為：①患者反復發(fā)生的卒中樣發(fā)作和顱腦多發(fā)性影像學表現導致了外院誤診為“時間和空間上的多發(fā)性”，而入院后患者長期大量飲酒史又誤導我們向慢性酒精中毒性脫髓鞘疾病方向考慮，但仔細的病史詢問發(fā)現病程整體呈“階梯樣”加重；②缺乏經典的雙顳極受累所致的“O’Sullivan征”；③MMSE檢查評分25分符合成人正常表現，故誤診為患者無癡呆表現，但反復詢問患者家屬，家屬表示患者有明顯認知功能改變，故可能與量表選擇有關，還需選擇執(zhí)行功能測試量表（executive function performance test,EFPT）等進一步評估。

2.4 治療及展望目前世界范圍關于CADASIL的病例報道亦不多，進行基因檢測及肌肉活檢受到患者家庭條件及倫理關系的限制，故確診病例較真實發(fā)病率相對偏小，但是我們對于無高血壓、糖尿病等相關血管疾病危險因素的腦卒中患者，應該提高警惕，取得患方同意后必要時進行基因檢測。CADASIL的治療在全世界仍處于攻堅狀態(tài)，尚沒有根治或緩解癥狀的方法，目前主要是針對反復發(fā)作的卒中、偏頭痛、認知功能下降、精神行為異常等進行對癥治療。由于CADASIL屬于非動脈粥樣硬化性小血管病，并且有微出血病例的報告[4]，所以對于常規(guī)治療腦卒中的抗血小板聚集的藥物如阿司匹林或者氯吡格雷的應用效益尚處于研究之中。國外還有對于多奈哌齊患者的多中心試驗[7]，但是評估出來患者癥狀并無明顯改善。隨著CADASIL基因致病的機制被證實，或許未來可以從基因治療方面找突破口。目前有研究[8]顯示：通過EGFr結構域排除實現NOTCH3半胱氨酸校正，使用前mRNA反義介導的特異性NOTCH3外顯子跳躍的方法，將反義寡核苷酸轉染到CADASIL患者來源的腦血管平滑肌細胞中成功的完成了外顯子跳躍，而不消除NOTCH3信號傳導。這些數據為這種新的外顯子跳躍應用提供了概念證明，并且開發(fā)適用于高達94%的CADASIL引起突變的合理治療方法的第一步。有了這關鍵性的第一步，對于未來CADASIL疾病的治愈并不是沒有可能。

綜上所述，CADASIL患者的臨床及影像學表現對于診斷并不具備完全的特異性，基因檢測仍是確診本病的重要手段。