劉亞迪 孫雙雙 徐浩 李成忠

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征。HBV相關(guān)ACLF仍是我國肝衰竭的主要病因[1]。感染是慢加急性肝衰竭的常見誘因，后者也會增加感染的風(fēng)險。感染，尤其細菌感染作為一種主要的促發(fā)事件或一種特殊的并發(fā)癥，在ACLF的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[2]。本研究旨在研究HBV相關(guān)ACLF患者伴發(fā)細菌感染的特點，危險因素及對預(yù)后的影響。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析311例2015年1月1日至2018年12月31日在長海醫(yī)院感染科住院治療并資料完整的HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者。除外合并甲、丙、戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病，及合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病等可導(dǎo)致死亡的其他疾病。入院后診斷ACLF時伴有細菌感染的患者，為診斷時感染(A)組75例；住院期間診斷的細菌感染患者，為住院時感染(C)組103例，及診斷時非感染(B)組236例，住院時非感染(D)組133例、全病程感染(E)組178例。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACLF的診斷及分期符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會/感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的“肝衰竭診療指南(2018年版)”[1]。肝硬化的診斷及分期，參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會/感染病學(xué)分會，制定的慢乙肝防治指南(2015版)[3]；腹水和肝腎綜合征的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南[4](2017年版)。肝性腦病的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的肝硬化肝性腦病診療指南[5](2018版)。上消化道出血的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會/消化病學(xué)分會/內(nèi)鏡學(xué)分會制定的肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張出血的防治指南[6](2016版)，膿毒癥診斷參照中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會制定的中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)[7]；各部位細菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國外學(xué)者Fernández[8]。

三、研究因素

患者的臨床資料包括：性別、年齡、并發(fā)癥(腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征及感染)、肝臟基礎(chǔ)(ACLF分期、肝硬化基礎(chǔ))、生化指標(biāo)(總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血肌酐、白蛋白、血鈉、總膽汁酸、凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、白細胞、中性粒細胞比例、血小板、血紅蛋白、降鈣素原)，感染的類型包括自發(fā)性細菌性腹膜炎(Spontaneous Bacterial Peritonitis，SBP)、肺部感染、泌尿系感染、菌血癥、上呼吸道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染等。

四、統(tǒng)計學(xué)資料

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25～P75)]表示；多組間計量資料不符合正態(tài)分布或方差不齊的采用多個獨立樣本的Kruskal-WallisH比較。多組間計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

共收集HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者311例，平均年齡(48.2±13.3)歲，其中男性270例(86.82%)。75例(24.12%)患者在被診斷ACLF時存在細菌感染，103例(33.12%)患者在住院期間發(fā)生細菌感染。各組患者在平均年齡及性別構(gòu)成方面無統(tǒng)計學(xué)差異，均以男性為主。

二、各組臨床特點比較

1、五組患者生化指標(biāo)、肝臟基礎(chǔ)及并發(fā)癥的比較

A、B組比較，在部分生化指標(biāo)、肝硬化基礎(chǔ)、并發(fā)癥方面有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；C、D組比較，在部分生化指標(biāo)、ACLF分期、肝硬化基礎(chǔ)、并發(fā)癥(除上消化道出血)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；A、C組在TBA上有統(tǒng)計學(xué)差異 (表1、表2)。

表1 HBV相關(guān)ACLF不同感染狀態(tài)的實驗室指標(biāo)比較

TBil：總膽紅素(μmol/L)；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(U/L)；Scr:血肌酐(μmol/L)；Alb:白蛋白(g/L)；Na+：血清鈉(mmol/L)；TBA；總膽汁酸(μmol/L)；PT：凝血酶原時間(s)；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；WBC：白細胞(109/L)；N%：中性粒細胞比例；PLT：血小板(109/L)；Hb：血紅蛋白(g/L)；PCT：降鈣素原(μg/L).a:與A組比較P<0.05，c:與C組比較P<0.05，d:與D組比較P<0.05

2、兩組患者感染類型的比較

無論感染發(fā)生時間，均以SBP為最多見(34.08%),其次為肺部感染(8.68%)、菌血癥(3.54%)、膿毒癥(2.89%)，兩組患者在肺部感染及泌尿系感染方面有統(tǒng)計學(xué)差異，肺部感染多發(fā)生在ACLF診斷后，泌尿系感染多出現(xiàn)在ACLF診斷時或之前(表3)。28 d病死率方面，菌血癥5例(45.45%)，膿毒癥3例(33.33%)，肺部感染7例(25.92%)、SBP 21例(19.81%)；90 d病死率方面，膿毒癥8例(88.89%)、菌血癥8例(72.7%)，肺部感染20例(74.07%)，SBP47例(44.34%)。

3、五組患者預(yù)后比較

A、B組比較、C、D組比較、E、D組比較，28 d和90 d病死率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A、C組比較在28天病死率上有統(tǒng)計學(xué)差異(30.67% vs 17.48%，P<0.05)，90 d病死率無統(tǒng)計學(xué)差異(58.67% vs 54.37%，P>0.05)(表4)。

三、影響住院期間發(fā)生感染的多因素分析

將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，納入多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)PCT升高、出現(xiàn)腹水和兩個或以上并發(fā)癥，是影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者住院期間發(fā)生感染的獨立危險因素(表5)。

討 論

當(dāng)細菌感染在ACLF診斷前或診斷時被發(fā)現(xiàn)，被認為是ACLF的潛在誘因。在我國，細菌感染是繼HBV感染后的第二大誘因[9]。目前國內(nèi)對ACLF伴發(fā)細菌感染的相關(guān)研究仍較少。我們的研究中，總感染率為57%，其中診斷時感染率為24%，住院期間感染率為33%。ACLF晚期患者較早、中期患者感染發(fā)生率明顯升高，晚期患者感染率高達81%。住院的ACLF患者，特別是晚期患者，需警惕感染的發(fā)生。

表2 HBV相關(guān)ACLF基于感染狀態(tài)分組的不同ACLF分期、肝硬化基礎(chǔ)及并發(fā)癥的比較

a:與A組比較P<0.05，c:與C組比較P<0.05，d:與D組比較P<0.05

表3 HBV相關(guān)ACLF基于感染時間分組的不同感染類型的比較

表4 HBV相關(guān)ACLF基于感染狀態(tài)分組的28 d、90 d預(yù)后比較

表5 住院患者發(fā)生感染的多因素分析

ACLF以較高的病死率為特征，歐洲肝病學(xué)會報道了一項CANONIC[10]研究，ACLF患者28 d、90 d病死率分別為33.9%、51.2%。德國的Mücke[11]發(fā)現(xiàn)1、2、3級ACLF 30 d病死率分別為18.6%、37.3%和62.0%，同時，與其他誘發(fā)事件相比，感染觸發(fā)的ACLF的死亡率要高得多，感染觸發(fā)ACLF與死亡率獨立相關(guān)。我們的研究中，28 d、90 d病死率分別為15.8%和39.2%，考慮與入組的早、中期患者較多(占總?cè)藬?shù)的76%)有關(guān)。感染觸發(fā)的ACLF 28 d、90 d死亡率明顯高于非感染觸發(fā)的ACLF(30.7%、58.7% vs 11.0%、33.1%)，與國外報道相同。此外，28 d病死率方面，感染觸發(fā)的ACLF，明顯高于ACLF院內(nèi)感染者(30.7% vs 17.5%)，而90 d病死率方面，二者差異不明顯(58.7% vs 54.4%)，考慮與院內(nèi)感染發(fā)生時間較晚有關(guān)，院內(nèi)感染發(fā)生時間與病死率的關(guān)系，我們將在后續(xù)的研究中進一步探索?？梢姼腥臼怯绊?8 d病死率的重要因素。

我國和歐洲的多中心研究[12]發(fā)現(xiàn)ACLF最常見的細菌感染類型為SBP、尿路感染和肺部感染。我們的研究中，總的感染類型以SBP為最多見，其次為肺部感染、菌血癥、膿毒癥、上呼吸道感染、尿路感染。其中，肺部感染多為院內(nèi)獲得性肺炎，尿路感染多為ACLF的觸發(fā)因素。28 d病死率由高到低為菌血癥、膿毒癥、肺部感染、SBP；90 d病死率由高到低為膿毒癥、肺部感染、菌血癥、SBP?？梢姡Y具有較高的28 d病死率，可能與菌血癥臨床癥狀不明顯，僅依據(jù)血培養(yǎng)診斷的滯后性有關(guān)。提示我們在ACLF患者中需重視菌血癥的臨床管理，給予早期的經(jīng)驗性抗菌治療，直到血培養(yǎng)呈陰性。本研究中，社區(qū)獲得性肺炎28 d和90 d病死率均高于院內(nèi)獲得性肺炎(33.3%、83.3% vs 23.8%、71.4%)，而浙江大學(xué)[13]的一項研究發(fā)現(xiàn)，二者預(yù)后相似，考慮與院內(nèi)感染發(fā)生時間較晚、未納入真菌感染相關(guān)。2018版肝衰竭指南較2012版指南增加了依據(jù)肝臟基礎(chǔ)的分型，A型：慢性非肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF；B型：代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF；C型：失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF。但目前該分型仍存在爭議，缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我們發(fā)現(xiàn)，隨著肝硬化程度的加重，感染發(fā)生率亦增加，C型較B型或A型，感染率明顯增加，并有統(tǒng)計學(xué)意義，證明依據(jù)肝臟基礎(chǔ)的分型對ACLF伴發(fā)感染患者具有重要的臨床價值。

本研究中，ACLF伴發(fā)感染患者，合并腹水、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征等并發(fā)癥的機率，顯著高于非感染者。但感染觸發(fā)的ACLF與ACLF病程中合并感染者，并發(fā)癥的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見，感染發(fā)生時間相較ACLF病程中是否發(fā)生感染對并發(fā)癥的影響更小。我們發(fā)現(xiàn)，PCT升高、出現(xiàn)腹水和兩個或以上并發(fā)癥，是影響HBV相關(guān)ACLF患者住院期間發(fā)生感染的獨立危險因素。PCT是臨床診斷感染的重要指標(biāo)，出現(xiàn)腹水患者易發(fā)生SBP，而SBP又是感染最主要的類型。出現(xiàn)多個并發(fā)癥，提示ACLF已發(fā)展至中晚期，前面提到的ACLF中晚期患者感染率明顯高于早期患者，可解釋這一點。

綜上，隨著ACLF分期及肝硬化程度的加重，ACLF病死率和細菌感染率均增加，感染時間對28 d病死率有重要意義。PCT升高、腹水和多個并發(fā)癥是ACLF患者住院期間發(fā)生感染的獨立危險因素，但仍需多中心、大樣本研究進一步證實。