孫小溪 吳姍姍 梁文麗 于樂(lè)成

俄羅斯聯(lián)邦最近發(fā)布了2019年藥物性肝損傷(DILI)臨床指南[1]，本刊挑選其中值得借鑒和參考的內(nèi)容作簡(jiǎn)要介紹。

一、流行病學(xué)

至2016年，世界衛(wèi)生組織(WHO)的VigiBase全球數(shù)據(jù)庫(kù)已收到13 208 000份藥品不良反應(yīng)報(bào)告。僅在2015至2016年期間就增加了18%(新病例198.4萬(wàn))。DILI約占所有不良反應(yīng)的10%。DILI發(fā)病率高，臨床表型多樣，缺乏明確的診斷方法，部分患者預(yù)后不良。需要指出的是，肝損傷不僅可由一般概念的藥物引起，也可由具有生物學(xué)活性的添加劑(biologically active additives，BAA)和植物類制品(plant products)引起，后兩者相當(dāng)于歐美文獻(xiàn)所指的草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)。

在俄羅斯聯(lián)邦，急性DILI約占住院患者的 2.7%。抗結(jié)核藥、抗菌藥物、鎮(zhèn)痛藥、激素、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、抗高血壓藥和抗心律失常藥是常見(jiàn)的引起DILI的藥物。DILI的嚴(yán)重程度可從輕微到極端嚴(yán)重，甚至死亡。

對(duì)乙酰氨基酚是發(fā)達(dá)國(guó)家嚴(yán)重的非特異質(zhì)型DILI最常見(jiàn)的原因。迄今為止，已確認(rèn)1 000多種藥物和HDS會(huì)可引起DILI，且其數(shù)量在不斷增加。LiverTox網(wǎng)站(http://livertox.nlm.nih.gov)包含了美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)(DILIN，http://www.dilin.org)注冊(cè)記錄的藥物肝毒性信息。DILIN專家組建議，根據(jù)已知的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)及官方報(bào)告的肝損傷例數(shù)，可將相關(guān)藥物分為以下幾類：有50例以上肝毒性報(bào)告的為A類，有12～50例肝毒性報(bào)告的為B類，有4～11例肝毒性報(bào)告的為C類，有1～3例肝毒性報(bào)告的為D類，無(wú)肝毒性報(bào)告的為E類。此外，當(dāng)藥物的肝毒性無(wú)法充分評(píng)估時(shí)，例如新藥或很少使用的藥物，可歸為X類。某些專家還建議，將僅在超過(guò)治療劑量時(shí)才顯示肝毒性的藥物歸為T(mén)類。A類和B類藥物見(jiàn)表1，經(jīng)常引起特異質(zhì)型DILI的藥物見(jiàn)表2，經(jīng)常導(dǎo)致DILI的抗腫瘤化療藥物見(jiàn)表3。HDS引起的DILI特別值得注意，不同草藥組分之間的相互作用也非常重要。

表1 引起DILI最常見(jiàn)的A類和B類藥物▲

注：▲來(lái)自美國(guó)DILIN數(shù)據(jù)庫(kù)；*該藥品未在俄羅斯聯(lián)邦注冊(cè)

表2 不同數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道的引起特異質(zhì)型DILI的前5種藥物

表3 抗癌藥物的肝毒性頻率*

注：*根據(jù)俄羅斯聯(lián)邦腫瘤學(xué)會(huì)2014年制定的“抗癌化療引起的肝毒性的治療建議”

二、藥物不良反應(yīng)的類型與DILI所屬分型

不論藥物對(duì)機(jī)體損傷的性質(zhì)如何，藥物反應(yīng)通?？煞譃锳、B、C和D共4型。A型是指?？深A(yù)期的、與藥物(例如大劑量對(duì)乙酰氨基酚)藥理活性相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，或藥物間相互作用的結(jié)果，可在任何人身上觀察到。B型是指罕見(jiàn)的、難以預(yù)期的、非劑量依賴性反應(yīng)，僅發(fā)生在少數(shù)敏感人群，即特異質(zhì)型藥物不良反應(yīng)或其他反應(yīng)。C型是指與藥物長(zhǎng)期治療相關(guān)的反應(yīng)，例如耐受性、依賴性、戒斷綜合征和累積效應(yīng)。D型是指藥物的延遲效應(yīng)。

DILI通?？煞譃橹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)型反應(yīng)。直接肝毒性反應(yīng)也稱固有肝毒性反應(yīng)，與藥物的藥理學(xué)性質(zhì)相關(guān)，具有劑量依賴性，可發(fā)生于任何人，因此符合上述A型藥物不良反應(yīng)的特征。特異質(zhì)型DILI僅發(fā)生于少數(shù)人群，由機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答或某些遺傳特性所致，幾乎不依賴于劑量，其臨床病程和結(jié)果多變，因此符合上述B型藥物不良反應(yīng)的特征。

俄羅斯聯(lián)邦指南對(duì)常見(jiàn)DILI的臨床分型(肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型)和嚴(yán)重程度劃分、R值計(jì)算方法等方面的建議，與當(dāng)前中國(guó)、美國(guó)及歐洲的DILI指南大體一致，但對(duì)于肝細(xì)胞損傷型DILI的ALT閾值，仍沿用了國(guó)際上早年的標(biāo)準(zhǔn)，即ALT>2×ULN。

三、DILI的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素

由于藥物生物轉(zhuǎn)化機(jī)制的多樣性，每種藥物所致DILI的發(fā)病機(jī)制也可能存在不同。DILI發(fā)病機(jī)制多樣而復(fù)雜，涉及藥物的直接肝毒性效應(yīng)(藥物活性代謝產(chǎn)物的形成和氧化還原反應(yīng)的受損)、細(xì)胞肌動(dòng)蛋白合成的破壞及隨后的裂解所致的細(xì)胞膜損傷、膽鹽輸出泵等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或多肽的功能障礙、免疫系統(tǒng)的激活和免疫-炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)等。藥物代謝涉及到細(xì)胞色素P450(CYP)等多種酶系，而CYP的異構(gòu)體目前已發(fā)現(xiàn)1 000余種。細(xì)胞凋亡是上述生物轉(zhuǎn)化異常導(dǎo)致的一個(gè)結(jié)果。細(xì)胞呼吸鏈相關(guān)酶的抑制在DILI的發(fā)展過(guò)程中起重要作用，可使ATP生成減少，脂肪酸代謝異常，導(dǎo)致出現(xiàn)不同類型的肝細(xì)胞脂肪變性。

DILI的發(fā)生是多種因素相互作用的結(jié)果，其風(fēng)險(xiǎn)因素包括藥物的肝毒性潛力、個(gè)體的遺傳易感性、肝損傷發(fā)病前的基礎(chǔ)疾病背景和環(huán)境因素等。

(一)遺傳因素 遺傳因素主要涉及HLA 等位基因、(藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的)基因多態(tài)性及線粒體功能障礙等。遺傳因素被認(rèn)為是特異質(zhì)型DILI發(fā)病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)顯示，人類第6對(duì)染色體中的HLA位點(diǎn)與某些藥物所致DILI之間有顯著的因果關(guān)聯(lián)(表4)。

表4 與DILI相關(guān)的HLA等位基因

注：引自A.Ortega-Alonso et al,2016.

(二)藥物特性 藥物特性包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、親脂性、劑量和療程等。對(duì)于肝毒性的預(yù)測(cè)，了解藥物的劑量和用藥時(shí)間是必要的。對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)性DILI，任何藥物的劑量閾值通常大于10 mg；而對(duì)于特異質(zhì)型DILI，劑量閾值通常大于50 mg/d。親脂性在DILI發(fā)生中的作用尚無(wú)明確結(jié)論。

(三)宿主因素 宿主因素包括種族 /民族、年齡、性別、生活方式、肝病史、其他病情、多重用藥情況、微生態(tài)狀況、病毒感染(HBV、HCV、HIV等)、活性代謝物的合成能力、藥物運(yùn)輸和清除途徑受損、解毒功能異常、GSH系統(tǒng)的消耗、酒精攝入、營(yíng)養(yǎng)不良等。

1.年齡：年齡對(duì)于預(yù)測(cè)DILI的特定表型有一定的價(jià)值。例如，乙酰水楊酸相關(guān)的Reye綜合征僅見(jiàn)于兒童患者；異煙肼相關(guān)的DILI在50歲以上人群中的發(fā)生率是其他人群的5倍。另一方面，老年人體重減輕，CYP代謝活性減弱，藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，但尚未確認(rèn)高齡是DILI的危險(xiǎn)因素。高齡時(shí)的多重用藥可能是年齡與DILI發(fā)病率增高相關(guān)的主要因素。

2.性別：隊(duì)列研究未顯示DILI的發(fā)病率具有顯著的性別差異。但有研究顯示，女性是肝細(xì)胞損傷型DILI伴暴發(fā)性肝功能不全(女性占77%～89%)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.種族：蒙古人種可能是發(fā)生DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而黑人與慢性DILI表型相關(guān)。

4.肝病和其他背景狀況：基礎(chǔ)疾病和代謝特是DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有使用某種藥物或其類似物引起不良反應(yīng)的病史的患者，再次用藥可增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

許多藥物在較低劑量慢性濫用時(shí)可增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、煙酰胺等藥物時(shí)可顯著增加肝損傷的嚴(yán)重程度，并與甲氨蝶呤的特異質(zhì)性肝毒性反應(yīng)相關(guān)。肥胖會(huì)增加氟烷肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，甲氨蝶呤和他莫昔芬是導(dǎo)致脂肪性肝炎和肝纖維化的誘因。饑餓與異煙肼和對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性直接相關(guān)。糖尿病不是發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素，但如果發(fā)生糖尿病，則會(huì)導(dǎo)致DILI的慢性化和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

5.藥物間相互作用：同時(shí)使用多種藥物可增加DILI發(fā)生的可能。

已知通過(guò)CYP或膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)誘導(dǎo)代謝可增強(qiáng)藥物的肝毒性。典型例證是長(zhǎng)期飲酒可誘導(dǎo)CYP2E1，從而增加對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性。

聯(lián)合使用兩種或更多具有潛在肝毒性的藥物可增加DILI風(fēng)險(xiǎn)?？蓱?yīng)用下述網(wǎng)站幫助評(píng)估藥物的潛在相互作用https://www.drugbank.ca/interax/multi_search。

治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物(DAA)盡管具有良好的有效性和安全性，但與其他藥物和某些營(yíng)養(yǎng)素有藥物相互作用(DDI)。通過(guò)https://www.hep-druginteractions.org/checker網(wǎng)站和手機(jī)應(yīng)用軟件 HEPiChart 可查詢DDI，從而預(yù)防不良事件的發(fā)生。

(四)代謝因素 活性代謝物的形成與肝毒性強(qiáng)度之間存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論主要來(lái)自于體外細(xì)胞培養(yǎng)研究，在臨床上尚未證實(shí)兩者之間存在明顯的相關(guān)性。通過(guò)氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的直接細(xì)胞毒作用在卡馬西平、氯丙嗪、氯氮平實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。與線粒體損傷相關(guān)的肝細(xì)胞死亡最常在線粒體DNA點(diǎn)突變遺傳機(jī)制的基礎(chǔ)上發(fā)生。這一情況已在雙氯芬酸、丙戊酸、他莫昔芬和阿司匹林所致的肝損傷中得到證實(shí)。從現(xiàn)代微生物組學(xué)研究的角度來(lái)看，抗生素相關(guān)的DILI可能是通過(guò)干擾微生物群組成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這也會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷。

一些研究表明，膽汁淤積型DILI的發(fā)生是由于膽鹽輸出泵(BSEP)的活性受到抑制，例如酮康唑、奈法唑酮和拉帕替尼相關(guān)的肝毒性?？赡芡瑫r(shí)影響線粒體和BSEP的藥物導(dǎo)致更嚴(yán)重肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)更大。多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)及其MRP3和MRP4組分功能異常引起的膽汁淤積型DILI也是值得特別關(guān)注的。

四、DILI的臨床表型

DILI具有多種臨床和病理形態(tài)學(xué)表型。DILI的部分臨床和病理形態(tài)學(xué)表型、所對(duì)應(yīng)的藥物及病理組織學(xué)特征見(jiàn)表5。

1.進(jìn)展性肝細(xì)胞壞死和炎癥浸潤(rùn)

a.急性肝細(xì)胞壞死(中央靜脈周?chē)?區(qū)帶和門(mén)管區(qū)周?chē)?區(qū)帶)

b.進(jìn)行性肝壞死(急性肝功能衰竭)

c.急性病毒性肝炎樣改變

d.急性自身免疫性肝炎樣改變

e.單核細(xì)胞增多癥肝炎樣改變

f.慢性病毒性肝炎樣改變

g.肉芽腫性肝炎樣改變

2.膽汁淤積型

a.急性肝內(nèi)膽汁淤積癥，伴或不伴炎癥浸潤(rùn)

b.慢性肝內(nèi)膽汁淤積癥，伴或不伴炎癥浸潤(rùn)

表5 DILI的臨床和病理形態(tài)學(xué)表型與所對(duì)應(yīng)的藥物

c.膽管硬化的形成

d.膽管缺失

3.肝細(xì)胞損傷/膽汁淤積混合型

4.脂肪變性

a.微泡性

b.大泡性

c.脂肪性肝炎樣損傷

d.肝磷脂沉積病

5.血管損傷型

a.伴肝竇擴(kuò)張

b.紫癜性肝病

c.肝竇阻塞綜合征(肝小靜脈閉塞病)

d.肝靜脈血栓形成(Badd-Chiari綜合征)

e.肝門(mén)靜脈硬化

f.結(jié)節(jié)性再生性增生

6.慢性DILI伴嚴(yán)重纖維化和肝硬化

7.肝臟腫瘤

a.肝細(xì)胞腺瘤

b.肝細(xì)胞癌

c.膽管癌

五、DILI的診斷與鑒別診斷

俄羅斯聯(lián)邦DILI指南對(duì)DILI 的診斷和鑒別診斷的闡述及流程，基本與最新的中國(guó)、美國(guó)和歐洲的DILI指南保持一致。其中，也著重推薦應(yīng)用2015版RUCAM量表進(jìn)行藥物與肝損傷之間因果關(guān)系的評(píng)估。

此外，俄羅斯聯(lián)邦DILI指南指出肝活檢不是診斷DILI的強(qiáng)制性檢查項(xiàng)目，但在以下情況需考慮肝活檢：(1)已停用可疑藥物，但實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝臟生化指標(biāo)持續(xù)進(jìn)展；(2)已?？梢伤幬?，但血清ALT在30 d后從峰值降低不足50%(肝細(xì)胞損傷型)，或血清ALP在180 d后從峰值降低不超過(guò)50%(膽汁淤積型損傷)；(3)計(jì)劃使用或再使用某種疑似曾經(jīng)導(dǎo)致DILI的藥物時(shí)；(4)慢性肝病或慢性DILI實(shí)驗(yàn)室檢查持續(xù)異常超過(guò)180 d時(shí)。

六、DILI的預(yù)后和預(yù)防

與現(xiàn)有中、美、歐DILI指南相比，俄羅斯聯(lián)邦指南對(duì)DILI的預(yù)后和預(yù)防無(wú)特別不同的闡述。

七、DILI 的治療

治療DILI首先是停用引起肝損傷的藥物。輕到中度DILI患者可在門(mén)診治療。癥狀嚴(yán)重或符合Hy’s法則的患者，需住院治療。除給予必要的對(duì)癥支持治療外，適當(dāng)應(yīng)用抗炎保肝藥物有助于DILI的恢復(fù)。對(duì)DILI相關(guān)肝衰竭病例，應(yīng)當(dāng)與肝移植中心聯(lián)系，緊急肝移植可挽救約40%的DILI相關(guān)急性肝衰竭(ALF)患者。干細(xì)胞在重癥DILI患者中的應(yīng)用價(jià)值有待研究。

迄今為止，尚無(wú)一種藥物可有效用于任何形式的DILI的解毒和治療。

(一)N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl L-Cysteine，NAC)NAC用于過(guò)量對(duì)乙酰氨基酚引起的DILI，肝功衰竭早期給藥時(shí)的療效已得到隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCTs)的證實(shí)。72 h口服用藥方案為：飽和劑量140 mg/kg，然后改為70 mg/kg，每4 h一次，直至滿72 h。21 h靜脈用藥方案為：飽和劑量150 mg/kg，1h用完；然后50 mg/kg共4 h，再后100 mg/kg共16 h。

(二)左旋肉堿(L-carnitine)左旋肉堿用于丙戊酸引起的DILI。對(duì)92例由丙戊酸鈉引起的重癥DILI患者的研究表明，近半數(shù)應(yīng)用左旋肉堿治療的患者存活，而單純接受強(qiáng)化支持治療的患者生存率僅為10%。左旋肉堿注射途徑的療效優(yōu)于口服途徑。

(三)消膽胺(cholestyramine)在來(lái)氟米特引起的DILI中，消膽胺平均使用時(shí)間為11 d(來(lái)氟米特因腸肝循環(huán)而具有較長(zhǎng)的半衰期)。

(四)糖皮質(zhì)激素(glucocorticosteroids，GC)GC主要適用于自身免疫樣DILI的治療。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)GC的療效有助于鑒別真正的自身免疫性肝炎和DILI。推薦的GC用法為：強(qiáng)的松20～40 mg/d，在肝臟生化指標(biāo)復(fù)常后減量，持續(xù)用藥6個(gè)月。在GC停藥后，自身免疫性DILI一般不會(huì)復(fù)發(fā)，而真正的自身免疫性肝炎(AIH)多易復(fù)發(fā)。

具有自身免疫表型的DILI常由抗腫瘤壞死因子(抗-TNF)類藥物所致。這類藥物包括近年在俄羅斯聯(lián)邦注冊(cè)的、可用于多種腫瘤治療的納武單抗(nivolumab)。使用納武單抗的患者約5%可發(fā)生不同程度的肝細(xì)胞損傷，不足1%有發(fā)展為急性肝衰竭(ALF)的風(fēng)險(xiǎn)。納武單抗或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗(ipilimumab)引起的DILI屬于免疫介導(dǎo)的肝炎，其處理方案如下：

1.基線血清ALT、AST和TBil正常者：如出現(xiàn)Ⅱ級(jí)肝損傷(表6)，則暫停納武單抗和伊匹單抗等免疫治療，直到肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)正常。若生化指標(biāo)持續(xù)異常，可用甲基強(qiáng)的松龍每日0.5～1 mg/kg。若能緩解，則漸減激素劑量，并可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)恢復(fù)免疫療法。若病情繼續(xù)進(jìn)展，則增加甲基強(qiáng)的松龍劑量至每日1～2 mg/kg，停用免疫治療應(yīng)且不得恢復(fù)應(yīng)用。出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)ALT、AST和TBil升高(表6)時(shí)，需停止免疫治療且不再恢復(fù)使用，并給予甲基強(qiáng)的松龍每日1～2 mg/kg進(jìn)行治療。

2.基線血清ALT、AST和TBil升高的HCC患者：若基線血清ALT、AST升高不超過(guò)3 ULN，在免疫治療過(guò)程中其水平升高至5～10倍，應(yīng)停止免疫治療，給予甲基強(qiáng)的松龍每日1～2 mg/kg；若能緩解，尚有可恢復(fù)免疫治療。若基線ALT、AST升高幅度大于3～5 ULN，在免疫治療過(guò)程中增加到8～10倍以上，應(yīng)停用納武單抗，給予甲基強(qiáng)的松龍每日1～2 mg/kg。若能緩解，尚可恢復(fù)免疫治療。若基線ALT、AST升高幅度大于10 ULN，或TBil升高至3～10 ULN(表6)，應(yīng)停納武單抗，且不再恢復(fù)使用。

(五)Remaxol Remaxol的活性物質(zhì)為琥珀酸、N-甲基葡聚糖、肌苷、蛋氨酸和煙酰胺，用于腫瘤治療和預(yù)防DILI，也可作支持治療。根據(jù)癌癥支持護(hù)理專家協(xié)會(huì)的臨床指南，在一些DILI高危藥物應(yīng)用時(shí)可預(yù)防使用Remaxol。也可用于抗結(jié)核藥物所致DILI的防治。

表6 美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)制定的藥物肝毒性嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)

(六)腺苷蛋氨酸(SAMe )俄羅斯聯(lián)邦腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)(RUSSCO)支持治療學(xué)組已更新臨床指南，將SAMe納入相關(guān)DILI的預(yù)防和治療方案。

(七)雙環(huán)醇(Bicyclol)雙環(huán)醇對(duì)肝損傷的保護(hù)作用已在四氯化碳、對(duì)乙酰氨基酚、D-氨基半乳糖和刀豆蛋白A(ConA)的肝損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)，并證明了其安全性。雙環(huán)醇治療和預(yù)防多種DILI的有效性及安全性已得到諸多研究的證明。通常劑量為一次25～50 mg，3次/d?？沙掷m(xù)4周或更長(zhǎng)時(shí)間。

(八)熊去氧膽酸(UDCA)對(duì)膽汁淤積型DILI，可以給予UDCA每日 13～15 mg/kg治療。在RUSSCO針對(duì)DILI的臨床建議中，對(duì)于膽汁淤積型，建議聯(lián)合給予腺苷蛋氨酸(Heptral○R)和UDCA。

(九)必需磷脂(EFL)常用制劑是多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))。EFL的使用有利于細(xì)胞膜和細(xì)胞器結(jié)構(gòu)的正?；?，使肝細(xì)胞壞死減輕和消失，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，減少結(jié)締組織形成。有研究顯示，在妊娠前3個(gè)月應(yīng)用EFL治療DILI有效。對(duì)妊娠和分娩過(guò)程的動(dòng)態(tài)觀察表明，EFL可使流產(chǎn)的發(fā)生率降低2倍，使先兆子癇的發(fā)生率降低2.5倍。

(十)水飛薊素 水飛薊素對(duì)肝臟的保護(hù)作用由來(lái)已久。水飛薊素治療DILI的有效性研究仍在繼續(xù)，目前主要在動(dòng)物模型中進(jìn)行研究。小型臨床研究表明水飛薊素對(duì)于抗結(jié)核藥物引起的肝毒性有一定的防治效果。

八、推薦意見(jiàn)匯總

1.藥物性肝損傷(DILI)可由一般意義上的藥物引起，也可由具有生物學(xué)活性的添加劑和傳統(tǒng)醫(yī)藥(相當(dāng)于HDS)引起。

2.對(duì)于原因不明的急性或慢性肝病患者，應(yīng)始終考慮有DILI的可能性。

3.DILI可分為直接肝毒性和特異質(zhì)型反應(yīng)。

4.DILI可以是無(wú)癥狀的，也可以具有嚴(yán)重且多樣的臨床癥狀。

5.在沒(méi)有組織學(xué)證據(jù)的情況下，藥物暴露時(shí)的肝損傷可診斷為：(1)ALT或AST ≥ 5 ULN，無(wú)癥狀；(2)ALP≥2 ULN；(3)TBil>2 ULN，同時(shí)有其他肝臟生化指標(biāo)增高；(4)AST或ALT <5 ULN，同時(shí)有癥狀。此外，對(duì)于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高不足2 ULN的情況，應(yīng)稱之為“肝臟生化試驗(yàn)改變”。孤立性ALT(AST)活性升高達(dá)2～5ULN，可考慮為肝損傷。

6.對(duì)于每項(xiàng)升高的指標(biāo)，應(yīng)計(jì)算其超過(guò)正常上限值(ULN)的倍數(shù)。應(yīng)計(jì)算R值，計(jì)算方法為(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。在監(jiān)測(cè)過(guò)程中也應(yīng)計(jì)算R值。

7.根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，應(yīng)區(qū)分以下類型的肝損傷：(1)肝細(xì)胞損傷型，ALT>2 ULN或R≥5；(2)膽汁淤積型，ALP>2 ULN或R≤2；(3)混合型，ALT >2×ULN，ALP>2×ULN，2

8.DILI發(fā)生6個(gè)月內(nèi)，若肝酶或膽紅素沒(méi)有恢復(fù)到發(fā)病前的基線水平，和/或持續(xù)存在肝病的其他體征或癥狀，則應(yīng)考慮慢性DILI。

9.可以使用2011年GP Aithal等創(chuàng)建的系統(tǒng)，或其他任何經(jīng)過(guò)廣泛測(cè)試的DILI相關(guān)系統(tǒng)對(duì)DILI的嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷。

10.藥物高劑量被確認(rèn)為DILI發(fā)展的危險(xiǎn)因素。而其他常見(jiàn)因素目前尚未被確認(rèn)為DILI發(fā)展的危險(xiǎn)因素。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)因人而異。年齡、合并癥、慢性酒精濫用，攜帶某些特定的等位基因，都可能增加單用特定藥物時(shí)DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。女性是暴發(fā)性肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

11.不同DILI表型具有不同的臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)學(xué)特征和致病藥物。DILI治療方案的制定應(yīng)基于對(duì)DILI表型的評(píng)估。

12.為確定藥物和肝損傷之間的因果關(guān)系，建議使用RUCAM量表進(jìn)行評(píng)估。如可能不止一種藥物是肝損傷病因，則應(yīng)分別對(duì)每種藥物使用RUCAM量表進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于復(fù)雜病例，分析藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系時(shí)，需比較肝損傷的表型和已發(fā)表的肝損傷數(shù)據(jù)。

13.DILI的診斷應(yīng)基于對(duì)如下信息的評(píng)估：用藥與肝損傷發(fā)生之間的時(shí)間關(guān)系；臨床、實(shí)驗(yàn)室以及必要時(shí)的影像和肝組織學(xué)檢查；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；其他肝損原因的排除；有關(guān)藥物肝毒性的現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析。

14.DILI的診斷是一種排除法，通常需要對(duì)患者進(jìn)行全面檢查以排除其他病因。應(yīng)根據(jù)具體情況和相關(guān)肝病的臨床診治指南，對(duì)可能的肝病逐一進(jìn)行排查。

15.應(yīng)避免再次使用導(dǎo)致DILI的可疑藥物，除非是危及生命的情況且無(wú)其他替代治療可供選擇。在某些情況下，若初始肝損傷較輕，可嘗試再次使用該藥并評(píng)估肝臟反應(yīng)，以作為一種輔助診斷策略。

16.可應(yīng)用Hy’s法則識(shí)別嚴(yán)重的潛在致命性DILI的風(fēng)險(xiǎn)。Hy’s法則風(fēng)險(xiǎn)是指：發(fā)生藥物相關(guān)的肝細(xì)胞損傷和黃疸(TBil>2 ULN)，并能除外其他原因所致的TBil升高。

17.若疑似發(fā)生DILI，但繼續(xù)治療的益處高于風(fēng)險(xiǎn)，則建議停用所有疑似肝損傷藥物。然而，即使需要繼續(xù)用藥，但在下列情況下仍應(yīng)停止使用疑似肝損傷藥物：(1)ALT或AST>8 ULN;(2)ALT或AST>5 ULN超過(guò)2周;(3)ALT或AST>3 ULN，伴T(mén)Bil>2 ULN(或INR>1.5);(4)ALT或AST>3 ULN，伴乏力、惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)。但若原發(fā)疾病危及生命，且除了該藥以外并無(wú)其他可用的替代治療，則出于健康目的，仍可謹(jǐn)慎使用該藥繼續(xù)治療。

18.輕到中度DILI患者可在門(mén)診治療。符合Hy’s法則的嚴(yán)重DILI患者(有肝細(xì)胞損傷的征象，有嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)以及潛在的預(yù)后不良)需要住院治療。

19.如確診DILI，醫(yī)生必須向患者轉(zhuǎn)交相關(guān)的醫(yī)療文件，在文件中注明引起DILI的可疑藥物或已得到確認(rèn)的藥物。建議患者妥善保存相關(guān)醫(yī)療文件，并在以后就醫(yī)時(shí)呈現(xiàn)?；颊邞?yīng)避免在沒(méi)有醫(yī)生處方的情況下自行應(yīng)用可疑肝損傷藥物和具有相似藥理學(xué)特點(diǎn)的其他藥物。

20.目前尚無(wú)非專利藥物(generic drugs)可推薦用于治療DILI。

21.隨著急性嚴(yán)重DILI向急性肝衰竭進(jìn)展，應(yīng)及時(shí)與肝移植中心討論患者的救治策略。

22.護(hù)肝治療應(yīng)基于DILI的嚴(yán)重程度、表型以及致病藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征來(lái)選擇。根據(jù)DILI類型的不同來(lái)選擇不同的保肝藥物進(jìn)行治療是可能的。

23.DILI患者應(yīng)當(dāng)接受醫(yī)生的監(jiān)管，直至臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)完全恢復(fù)正常。急性膽汁淤積型DILI慢性化風(fēng)險(xiǎn)較高，患者需要更為細(xì)致和長(zhǎng)期的隨訪。類似自身免疫性肝炎的DILI患者也應(yīng)延長(zhǎng)觀察治療，以防真正的自身免疫性肝炎復(fù)發(fā)。

24.當(dāng)應(yīng)用具有肝毒性高風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)，可以考慮預(yù)防性應(yīng)用護(hù)肝藥物。