殷瑛

結(jié)直腸癌是目前臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)生部位在乙狀結(jié)腸和直腸交界處［1］。研究發(fā)現(xiàn)，其近年發(fā)病率在逐漸上升，且年輕化趨勢(shì)明顯［2］。由于結(jié)直腸細(xì)胞癌易變成印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌，兩種病理類型均會(huì)分泌出大量的黏液，因此又被稱作是浸潤(rùn)性結(jié)直腸癌［3］。黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌不同在于，前者黏液分泌是在細(xì)胞外進(jìn)行，分化程度高，而后者黏液分泌是在細(xì)胞內(nèi)，分化程度低。結(jié)直腸癌在采用手術(shù)方案后效果并不明顯且再次復(fù)發(fā)率較高，為使結(jié)直腸癌病人病情好轉(zhuǎn)甚至康復(fù)，延長(zhǎng)其生命時(shí)間，采用化療治療結(jié)直腸癌成為主要方法?；熓菓?yīng)用化學(xué)藥物阻止癌細(xì)胞的進(jìn)一步浸潤(rùn)、增殖或轉(zhuǎn)移，直至殺死癌細(xì)胞。但化療對(duì)機(jī)體的免疫功能具有極大影響，且不同化療藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的影響不同，因此，尋求安全有效的化療藥物極為重要。近年來(lái)相關(guān)研究表明，卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用于化療能夠提高病人的免疫功能，從而協(xié)助有效降低結(jié)直腸癌病人復(fù)發(fā)率，提高預(yù)后并延長(zhǎng)其生存時(shí)間［4-5］。本次研究探討卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于不同型別結(jié)直腸癌病人的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2011年1月至2013年1月于無(wú)錫市第九人民醫(yī)院接受結(jié)直腸癌根治術(shù)后病理型別為印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌病人共72例，按照癌癥類型分為黏液腺癌組36例和印戒細(xì)胞癌組36例。黏液腺癌組男20例，女16例，年齡（63.02±6.54）歲；印戒細(xì)胞癌組男17例，女19例，年齡（61.27±7.02）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18歲以上；預(yù)計(jì)存活時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；無(wú)嚴(yán)重精神疾病及其他嚴(yán)重病情；肝腎功能正常；診斷確診為黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌，腫瘤50%由黏液組成確診為黏液腺癌，腫瘤細(xì)胞質(zhì)中50%成分由黏蛋白組成為印戒細(xì)胞癌。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2方法黏液腺癌組和印戒細(xì)胞癌組病人均采用卡培他濱（瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司，生產(chǎn)批號(hào)SH1426）和奧沙利鉑（江蘇恒瑞股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)14052215）聯(lián)合的化療方案。3周為1個(gè)化療療程，共8個(gè)療程，每個(gè)療程前2周病人每天早晚餐0.5 h后口服卡培他濱1 250 mg/m2，停藥1周；奧沙利鉑在每個(gè)療程第1天按130 mg/m2劑量，加入300～500 mL葡萄糖溶液靜脈滴注，每個(gè)療程僅用藥1次。治療前后均取5 mL靜脈血和2 mL外周靜脈血于抗凝管，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，靜脈血離心10 min，外周靜脈血離心5 min，得到血清置于-20℃保存，檢測(cè)時(shí)再恢復(fù)到4℃。胰島素生長(zhǎng)因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）和血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-α）的水平檢測(cè)使用放射免疫法，白細(xì)胞介素（IL-10、IL-4、IL-2）和干擾素γ（IFN-γ）的水平檢測(cè)使用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.3觀察指標(biāo)對(duì)手術(shù)前后IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10、IL-4、IL-2、IFN-γ水平變化記錄觀察，觀察病人近期療效和不良反應(yīng)情況，并進(jìn)行5年隨訪跟蹤記錄病情。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WTO標(biāo)準(zhǔn)［3］，分為惡化、穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解?？傆行?穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用±s表示計(jì)量資料，組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組病人一般資料比較兩組病人性別、年齡、腸壁癌變位置和直腸癌變部位等基本資料比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組病人化療前后各血清因子水平變化比較治療后，血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平均有明顯下降（P＜0.05），但是黏液腺癌組下降水平優(yōu)于印戒細(xì)胞癌組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血清IFN-γ和IL-2均有明顯上升，黏液腺癌組上升水平優(yōu)于印戒細(xì)胞癌組，亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組結(jié)直腸癌一般資料比較

表2 兩組結(jié)直腸癌化療前后血清因子水平比較/（ng/mL，±s）

表2 兩組結(jié)直腸癌化療前后血清因子水平比較/（ng/mL，±s）

注：IGF-Ⅱ?yàn)橐葝u素生長(zhǎng)因子Ⅱ，IFN-γ為干擾素γ，TGF-α為血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α，IL-10、IL-4、IL-2為白細(xì)胞介素

組別黏液腺癌組化療前化療后差值配對(duì)t，P值印戒細(xì)胞癌組化療前化療后差值配對(duì)t，P值化療前t，P值化療后t，P值例數(shù)36 36 IGF-Ⅱ159.89±26.12 101.22±22.21-58.67±59.54 5.912，0.000 160.11±26.21 131.21±25.89-28.90±15.81 10.968，0.000 0.036，0.971 5.275，0.000 IFN-γ 90.89±15.27 131.57±17.23 40.68±15.37 15.880，0.000 92.98±14.98 116.01±15.74 23.03±31.04 4.452，0.000 0.586，0.560 4.000，0.000 TGF-α 13.66±3.97 9.09±2.37-4.57±2.04 13.441，0.000 13.32±3.85 10.98±2.41-2.34±3.96 3.545，0.001 0.369，0.713 3.355，0.001 IL-10 185.87±14.98 151.76±13.88-34.11±9.70 21.099，0.000 189.21±14.45 171.23±15.12-17.98±19.29 5.593，0.000 0.963，0.339 5.692，0.000 IL-4 100.98±11.20 67.75±8.40-33.23±9.44 21.121，0.000 98.89±11.02 84.81±9.28-14.08±11.34 7.450，0.000 0.798，0.428 8.178，0.000 IL-2 82.71±7.98 112.89±10.51 30.18±8.62 21.007，0.000 83.31±8.10 95.21±11.84 11.90±16.94 4.215，0.000 0.317，0.752 6.700，0.000

2.3臨床效果比較兩組病人臨床效果的有效率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組結(jié)直腸癌臨床效果比較/例（%）

2.4兩組病人5年內(nèi)存活率比較對(duì)兩組病人進(jìn)行5年跟蹤記錄發(fā)現(xiàn)，黏液腺癌組病人在5年內(nèi)的存活率明顯高于印戒細(xì)胞癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組結(jié)直腸癌5年內(nèi)存活率比較/例（%）

3 結(jié)論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道類惡性腫瘤，多發(fā)于直腸及其與乙狀結(jié)腸交接部位［6］。早期無(wú)明顯癥狀，當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到1～2 cm后，腸黏膜受到腫瘤侵襲，分泌物增加，主要附著在糞便表面或者前部［7-8］。腫瘤繼續(xù)增大，出現(xiàn)腸潰瘍、壞死和排便不規(guī)律并伴有血液等胃腸疾病。結(jié)直腸癌癌細(xì)胞可以到處轉(zhuǎn)移，如果出現(xiàn)肝腫大、黃疸和腹水等是由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到了肝臟所致［9］。在診斷過(guò)程中，結(jié)直腸癌容易發(fā)生誤診，早期癥狀易誤診為腸胃炎、痔瘡和痢疾等疾病，從而失去早期治療的關(guān)鍵時(shí)機(jī)［10-11］。浸潤(rùn)性結(jié)直腸癌中主要是印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌，在治療方面除手術(shù)外，主要是化療治療。手術(shù)治療主要是為了最大程度地局部控制腫瘤及部分淋巴結(jié)，提高病人生存質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，而化療主要是為了消滅手術(shù)治療后機(jī)體內(nèi)存留的腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，以往相關(guān)研究還表明，腫瘤的產(chǎn)生與發(fā)展與機(jī)體自身的免疫功能存在密切關(guān)系，若機(jī)體免疫功能較差，則會(huì)影響病人辨認(rèn)及殺死腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)散和增殖［12-13］，由此可見(jiàn)，免疫功能對(duì)機(jī)體抵抗腫瘤細(xì)胞具有重要作用，主要是以細(xì)胞免疫為主導(dǎo)，輔之以體液免疫。臨床以往研究表明，化療對(duì)病人的細(xì)胞免疫具有一定的影響，對(duì)體液免疫研究相對(duì)較少［14-15］。本次研究主要是探討卡培他濱與奧沙利鉑在不同型別結(jié)直腸癌中的治療效果。

本次研究中，通過(guò)取兩組病人治療前后的靜脈血和外周靜脈血進(jìn)行血清因子水平檢測(cè)，在治療后血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平均有所下降，但是黏液腺癌病人血清水平降低程度低于印戒細(xì)胞癌病人。血清IGF-Ⅱ和TGF-α在細(xì)胞中的主要作用是促進(jìn)細(xì)胞增殖，癌癥病人接受藥物治療后IGF-Ⅱ和TGF-α水平均下降，主要原因是接受卡培他濱和奧沙利鉑化療后，兩種藥物共同作用抑制尿嘧啶形成胸核苷酸，進(jìn)而抑制胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成，干擾RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工過(guò)程，癌細(xì)胞增殖受到遏制，同時(shí)奧沙利鉑可從源頭控制癌細(xì)胞，轉(zhuǎn)變其生長(zhǎng)方式提高癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感度。體內(nèi)出現(xiàn)病變細(xì)胞后，機(jī)體免疫開(kāi)始運(yùn)作，由于IL-10和IL-4是介導(dǎo)體液免疫的血清因子，所以在癌癥病人體內(nèi)水平較高，接受卡培他濱和奧沙利鉑化療后中性粒細(xì)胞或者白細(xì)胞數(shù)目減少，二者水平隨之降低。血清IFN-γ和IL-2均有所上升，由于IFN-γ和IL-2在結(jié)直腸癌病人體內(nèi)具有消滅細(xì)胞毒性作用，卡培他濱和奧沙利鉑在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，也存在細(xì)胞毒性，致使機(jī)體血清IFN-γ和IL-2水平上升且黏液腺癌病人體內(nèi)二者水平升高程度高于印戒細(xì)胞癌病人。此外，血清因子IL-10、IL-4、IGF-Ⅱ以及TGF-α作為炎癥細(xì)胞因子，在判定機(jī)體免疫功能中具有重要作用，對(duì)體液免疫亦具有高度敏感性，以上因子水平升高，即表明機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)活躍，免疫功能紊亂。本研究病人化療后各項(xiàng)血清因子水平均有所降低，表明病人免疫功能有所提升，炎癥反應(yīng)有所減少。

兩組病人在臨床療效方面，黏液腺癌病人有效率為91.7%，印戒細(xì)胞癌病人僅有69.4%，兩組治療后均有療效產(chǎn)生，但卡培他濱和奧沙利鉑對(duì)黏液腺癌作用明顯優(yōu)于印戒細(xì)胞癌?？ㄅ嗨麨I可以將氟尿嘧啶（5-FU）代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸和5-氟尿苷三磷酸對(duì)細(xì)胞進(jìn)行損傷，主要是抑制尿嘧啶形成胸核苷酸，進(jìn)而抑制胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成，干擾RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工過(guò)程［16］。奧沙利鉑為廣譜抗癌藥物，其水化衍生物可以抑制DNA的合成，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用和抗腫瘤作用，從而使得機(jī)體腫瘤細(xì)胞減少，炎性因子水平降低，本研究中病人血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平均有所降低，從而病人自身免疫功能提高［17］。

在治療后對(duì)病人進(jìn)行5年的跟蹤記錄發(fā)現(xiàn)，在接受卡培他濱和奧沙利鉑化療后，黏液腺癌病人存活率明顯高于印戒細(xì)胞癌病人，表明黏液腺癌病人的預(yù)后優(yōu)于印戒細(xì)胞癌病人，相關(guān)研究表明該化療方案在不同結(jié)直腸癌病人中的療效不同可能與腫瘤自身的預(yù)后有關(guān)［18］，但相關(guān)報(bào)道仍較少。通過(guò)對(duì)以上3組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，卡培他濱和奧沙利鉑對(duì)黏液腺癌中的5-FU作用強(qiáng)，抑制尿嘧啶形成胸核苷酸和胸腺嘧啶核苷三磷酸合成的作用強(qiáng)，強(qiáng)烈干擾RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工的過(guò)程，提示卡培他濱與奧沙利鉑對(duì)黏液腺癌的治療效果明顯優(yōu)于印戒細(xì)胞癌。

綜上所述，卡培他濱與奧沙利鉑可以降低結(jié)直腸癌病人血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平，升高血清IGF-Ⅱ和TGF-α水平，遏制癌細(xì)胞增殖，提高體液免疫，在對(duì)不同型別結(jié)直腸癌的治療中，治療黏液腺癌的效果優(yōu)于印戒細(xì)胞癌，值得臨床在治療黏液腺癌應(yīng)用。