王東軼，商瑋，趙智明，蔡輝

IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-RD）是一種全身免疫性纖維組織炎性疾病，老年男性居多，發(fā)病年齡范圍為61～70歲，無(wú)論在歐美或亞洲國(guó)家，均未能統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率、患病率和病死率，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。IgG4-RD概念于2003年被Kamisawa等［1］提出，目前對(duì)本病的認(rèn)識(shí)尚不充分，其臨床癥狀具有多樣性、多系統(tǒng)性，伴有血清IgG4增高，組織病理示IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化、閉塞性脈管炎，常出現(xiàn)類腫瘤表現(xiàn)，臨床中易誤診、漏診?，F(xiàn)對(duì)1例IgG4-RD的病例資料報(bào)告如下。

圖1 IgG4相關(guān)性疾病腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢組織漿細(xì)胞增多（HE染色×200） 圖2 IgG4相關(guān)性疾病腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢組織IgG4：＞50個(gè)IgG4+細(xì)胞/高倍視野；IgG4/IgG＞50%（Max Vision法×200）

1 臨床資料

男，23歲，因“眼干3年，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大1月”于2017年8月16日收住東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科。病人3年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)眼干，病程中出現(xiàn)疲乏胸悶，雙腕、雙踝關(guān)節(jié)酸脹，四肢皮膚散在水皰疹，伴有瘙癢，破裂后呈暗紅色硬結(jié)。多次至外院門診查紅細(xì)胞、血紅蛋白偏低，血小板計(jì)數(shù)、球蛋白持續(xù)增高，骨髓穿刺結(jié)果：骨髓象結(jié)合他項(xiàng)檢查綜合，考慮漿細(xì)胞骨髓瘤（涂片中見到6.8%異常漿細(xì)胞），未予特殊治療。2017年7月至東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科門診就診，查體：雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，雙上肢外側(cè)散在暗紅色皮疹，余無(wú)特殊。輔助檢查：血沉增快，球蛋白、抗鏈球菌溶血素“O”增高，血清IgG4為9 870.0 mg/L，抗核抗體陽(yáng)性，血清游離K/Λ輕鏈過剩，免疫固定電泳圖譜未見單克隆免疫球蛋白，骨髓穿刺：漿細(xì)胞占4.5%，骨髓免疫分型：?jiǎn)魏思?xì)胞（P7）占2.68%，表達(dá)CD38、CD138、CD45、CD19、CD56、CD33、CD27、CD81、ckappa，為克隆性漿細(xì)胞。胸椎、腰椎、盆骨、胸部、頭顱X線檢查未見明顯異常。后在外院行雙側(cè)腋窩穿刺活檢術(shù)，送至東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病理科會(huì)診：“雙側(cè)腋窩穿刺活檢”符合IgG4相關(guān)硬化性疾病改變（IgG4：＞50個(gè)IgG4+細(xì)胞/高倍視野；IgG4/IgG＞50%。見圖1，2），診斷為“IgG4相關(guān)硬化性疾病”。

2017年8月16日至東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院治療。查體：雙側(cè)腋窩可觸及淋巴結(jié)腫大，雙上肢散在陳舊性暗紅色皮疹，心肺腹部查體未見異常，輔助檢查：血清IgG4為8 880.0 mg/L，免疫固定電泳圖譜未見單克隆免疫球蛋白，單特異性游離輕鏈：K/Λ2.83、免疫球蛋白K輕鏈274.02 mg/L、免疫球蛋白λ輕鏈96.67 mg/L，PET/CT提示肝脾飽滿，皮膚活檢：表皮層小膿腫形成，真皮層纖維組織明顯增生伴膠原化，附件及血管周圍見少量慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，“骨髓”穿刺活檢組織：骨髓組織明顯增生活躍，伴漿細(xì)胞增多（約5%），診斷為“IgG4-RD”，口服潑尼松15 mg/d。

2 結(jié)果

本案例中病人臨床表現(xiàn)為眼干、淋巴結(jié)腫大、血清IgG4增高、多克隆高丙種球蛋白血癥，淋巴結(jié)活檢病理符合IgG4-RD改變，確診為“IgG4-RD”，并累及淚腺、淋巴結(jié)，考慮病人病情較輕，未出現(xiàn)重要臟器累及，采用單激素治療，予口服潑尼松15 mg/d。3月后（2017年11月8日）病人入院復(fù)診，病人雙眼不適，時(shí)有刺痛，左側(cè)較甚，輔助檢查：IgG4為6 510.0 mg/L，濾紙?jiān)囼?yàn)：右眼3 cm、左眼6 cm，淚膜破裂時(shí)間：右眼5 s、左眼6 s，考慮干燥性角結(jié)膜炎，囑病人繼續(xù)服用潑尼松15 mg/d。

3 討論

IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是纖維組織炎癥反應(yīng)觸發(fā)了發(fā)病因子并推動(dòng)疾病發(fā)展，或是IgG1、IgG4漿細(xì)胞直接浸潤(rùn)以及某種免疫反應(yīng)亢進(jìn)的副產(chǎn)物造成了主要受累器官的損傷。大部分復(fù)發(fā)的IgG4-RD病人有CD19+重建，故認(rèn)為IgG-RD可能與體液免疫有關(guān)，但少數(shù)復(fù)發(fā)病人并無(wú)B淋巴細(xì)胞重建，所以推測(cè)T淋巴細(xì)胞也可能參與本病的發(fā)病機(jī)制。部分IgG4-RD病人的唾液腺、淚腺、胰腺、肝臟組織活檢中發(fā)現(xiàn)輔助性T細(xì)胞2（Th2）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）mRNA高表達(dá)，其中Th2分泌白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13，且導(dǎo)致IgG合成增加，嗜酸性粒細(xì)胞增多；Treg為保持免疫穩(wěn)態(tài)，分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫抑制，誘導(dǎo)IgG4與IgE的類別轉(zhuǎn)換［2］，引起血清IgE增高。

3.1臨床表現(xiàn)IgG4-RD很少出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、盜汗等全身癥狀，甚至部分病人可無(wú)明顯臨床癥狀。根據(jù)目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本病可累及的器官有胰腺、肝臟、膽管、胃、甲狀腺、淋巴結(jié)、腹膜后、腎臟、涎腺、淚腺、顱腦、皮膚等，其中最常見的是自身免疫性胰腺炎（AIP），其次是眶內(nèi)腫物、腎小管間質(zhì)性腎炎、慢性主動(dòng)脈周炎等，多數(shù)IgG4-RD伴有淋巴結(jié)、涎腺的累及［3］。此外，本病可伴隨抗核抗體低度陽(yáng)性、低補(bǔ)體、血沉增快、高丙種球蛋白血癥、κ或λ輕鏈過剩等，影像學(xué)上本病并不具有特異性［4］，可表現(xiàn)為軟組織影、臟器彌漫或局灶性腫大、PET/CT上的高代謝狀態(tài)。30%～40%病人有支氣管哮喘、濕疹、過敏性鼻炎等病史，故認(rèn)為本病的發(fā)生與過敏史有關(guān)，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

據(jù)報(bào)道IgG4-RD常合并惡性腫瘤，如IgG4陽(yáng)性黏膜相關(guān)淋巴組織樣淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等，或合并非IgG4-RD受累器官的腫瘤占位，如肺癌、甲狀腺癌、直腸癌、膽囊癌等。對(duì)于組織活檢同時(shí)符合IgG4-RD和腫瘤病理表現(xiàn)的病人，該惡性腫瘤繼發(fā)于原有的IgG4-RD，或是獨(dú)立發(fā)病尚不能確定，甚至并無(wú)IgG4亞類抗體可誘導(dǎo)癌化的證據(jù)，但有研究表明，IgG4陽(yáng)性的長(zhǎng)期未治慢性炎癥持續(xù)抗原刺激，可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞多克隆增殖，提供誘發(fā)惡性腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境［5］，從而增加了發(fā)展成惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，有的可繼發(fā)淀粉樣變［6］，此外，吸煙是本病癌化的高危因素［7］，長(zhǎng)期隨訪過程中，應(yīng)囑病人戒煙，并定期查腫瘤指標(biāo)、本-周氏蛋白、免疫固定蛋白電泳等，以及對(duì)發(fā)生率較高的惡性腫瘤，如甲狀腺癌、肺癌、前列腺癌等進(jìn)行超聲篩查。少數(shù)IgG4-RD病人伴有抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎，如肉芽腫性多血管炎，該類病人會(huì)出現(xiàn)更加嚴(yán)重的體質(zhì)量下降及口腔、鼻腔黏膜潰瘍，若發(fā)現(xiàn)非典型癥狀的難治性血管炎，需要考慮是否合并 IgG4-RD［8-9］，但在臨床中很難分辨這是重疊綜合征或是ANCA相關(guān)性血管炎繼發(fā)于IgG4-RD［10］。

3.2診斷要點(diǎn)目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于2015年IgG4-RD管理與治療的國(guó)際共識(shí)指南，即：（1）一個(gè)或多個(gè)器官?gòu)浡曰蚓窒扌阅[大；（2）血清IgG4增高（≥135mg/dL）；（3）組織病理提示：IgG漿細(xì)胞浸潤(rùn)（IgG4/IgG≥40%或10個(gè)IgG4+漿細(xì)胞/高倍鏡視野），席紋狀纖維化，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，閉塞性脈管炎。符合1+2+3可確診，1+3很可能，1+2可能診斷IgG4-RD。IgG4-RD的診斷包括多方面，如臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查、病理組織學(xué)，其中單項(xiàng)指標(biāo)并不能診斷本病。

近年來(lái)，專家們?nèi)趸搜錓gG4增高在診斷中的重要性［11］，并將組織病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。首先，約20%～40%IgG4-RD病人的血清IgG4水平可在正常范圍，同時(shí)血清IgG4增高亦見于多種其他疾病，如其他自身免疫性疾?。ㄔl(fā)性干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、多發(fā)性Castleman病和腫瘤，甚至是正常健康人群。其次，影響血清IgG4敏感性的因素諸多，如檢測(cè)方法、受累器官數(shù)目、地域差異等。雖然對(duì)血清IgG4診斷本病的正確性存在質(zhì)疑，但血清IgG4仍存在較高的敏感性和特異性［12］，尤其在沒有組織活檢的情況下，血清IgG4仍是非常重要的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)。

除了IgG4-RD，大量IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)也出現(xiàn)在惡性腫瘤、淋巴瘤、反應(yīng)性淋巴結(jié)病等疾病的組織活檢病理中［13］，所以診斷過程相對(duì)困難，需要排除惡性腫瘤、肉芽腫血管炎、嗜酸性肉芽腫血管炎、多發(fā)性Castleman病等疾病。若在IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)基礎(chǔ)上有席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎可提高診斷的特異性。臨床中因本病診斷困難，結(jié)合其對(duì)激素治療敏感這一特性，對(duì)于高度懷疑IgG4-RD的病人可酌情采取早期激素診斷性治療。

3.3治療除外無(wú)癥狀的淋巴結(jié)腫大或輕度頜下腺腫大者，無(wú)論是有無(wú)臨床癥狀的IgG4-RD皆需要積極治療，否則部分病人可在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)發(fā)生器官不可逆損傷，早期干預(yù)治療的目的就是預(yù)防組織纖維化及其對(duì)器官的潛在破壞性［14］。

GC治療仍是目前主要的治療方式，由于IgG4-RD病人停用GC后復(fù)發(fā)率較高，所以建議長(zhǎng)期服用GC，但同時(shí)也有高血壓、高血脂、糖尿病、骨質(zhì)疏松性骨折、感染等不良反應(yīng)，青少年使用甚至可影響其生長(zhǎng)發(fā)育。輕癥者，累及器官少，可單激素治療；重癥或病位在消化道者，在GC的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合使用其他傳統(tǒng)免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司和環(huán)磷酰胺等，但并不作為一線用藥；復(fù)發(fā)和重疊綜合征者，可使用妥昔單抗（RTX）后長(zhǎng)期激素維持。RTX作為腫瘤壞死因子α抑制劑，可誘導(dǎo)CD4輔助性T細(xì)胞凋亡，防止B細(xì)胞刺激T細(xì)胞，但RTX聯(lián)合GC治療不一定能延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)率，且具有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)［15］；部分急重癥者可采用大劑量GC沖擊治療，或聯(lián)合生物制劑，或行手術(shù)干預(yù)治療（如膽管或輸尿管支架手術(shù)）。對(duì)于IgG4-RD復(fù)發(fā)病人，應(yīng)恢復(fù)初始GC劑量并合并其他免疫抑制劑，或采用RTX治療。

3.4病情評(píng)估評(píng)估病情活動(dòng)的因素諸多，包括臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、生物學(xué)方面等。血清IgG4增高的病人受累器官較多，發(fā)病形式更具侵襲性，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大，誘導(dǎo)緩解期較短［16］，血清IgG4被認(rèn)為具有抗炎特性，其增高說明炎癥反應(yīng)亢進(jìn)和病情活動(dòng)，臨床中常用于IgG4-RD病情的縱向評(píng)估，但近期專家們認(rèn)為其不足以作為本病的生物標(biāo)志物，且根據(jù)既往的回顧性多中心研究，單一的指標(biāo)并不能完全評(píng)估病人病情，故提出IgG4反應(yīng)指數(shù)（IgG4-RD RI）以定量的方式評(píng)估治療效果，IgG4-RD RI越高，復(fù)發(fā)率越高。需關(guān)注的是本病的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素不包括血清IgG4水平和初始GC劑量。

4 分析

病案中病人臨床表現(xiàn)缺乏特異性，血清學(xué)及骨髓象出現(xiàn)傾向血液系統(tǒng)疾病的高球蛋白血癥、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，病理組織活檢又類似反應(yīng)性淋巴結(jié)炎，故確診時(shí)間較長(zhǎng)。IgG4-RD屬于自身免疫性疾病范疇，大多數(shù)病人卻初診于其他相關(guān)科室，皆因本病臨床表現(xiàn)多樣而無(wú)特異性?，F(xiàn)實(shí)中，本病的診斷過程困難，平均確診時(shí)間較長(zhǎng)，這與IgG4-RD紛繁復(fù)雜的臨床癥狀、病理學(xué)表現(xiàn)、檢驗(yàn)檢查技術(shù)水平以及臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)緊密相關(guān)。

GC是IgG4-RD的一線基礎(chǔ)用藥，應(yīng)早期治療、長(zhǎng)期服用，小劑量GC維持治療時(shí)要堅(jiān)持隨訪，謹(jǐn)防疾病復(fù)發(fā)和激素副作用。該例病人病情較輕，僅累及淋巴結(jié)及涎腺，受累器官較少，故采用單一激素治療。此外，多數(shù)報(bào)道中RTX的治療具有很好效果［17］，但由于費(fèi)用昂貴，臨床應(yīng)用尚不廣泛，缺乏系統(tǒng)的臨床療效證據(jù)，且部分IgG4-RD可能存在T淋巴細(xì)胞參與，RTX作為抗CD20單克隆抗體靶向藥物，其應(yīng)用需要組織病理免疫組織化學(xué)結(jié)果的支持。針對(duì)本病的診療仍需探索，進(jìn)一步了解不同累及病位、不同病理學(xué)特征的IgG4-RD發(fā)病特點(diǎn)、療效以及預(yù)后的差異。

（本文圖1，2見插圖10-5）