王長德 游 毅 程 瀟 童舒雯 方邦江

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

偏頭痛具有間斷性、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，以一側(cè)或兩側(cè)發(fā)作性搏動性頭痛為主，可放射至前額、枕部及頭頂，嚴(yán)重時伴有惡心嘔吐、視物不清等先兆癥狀，日久可引起失眠、焦慮等精神癥狀，影響工作、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織（WHO）將嚴(yán)重偏頭痛定為最致殘的慢性疾??；同時偏頭痛還是發(fā)生缺血性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛和短暫性腦缺血的危險因素［1］，因此積極防治偏頭痛的發(fā)生具有重要的臨床意義。當(dāng)前在偏頭痛急性期治療上藥物比較多，包括曲坦類藥物、麥角制劑、非甾體消炎藥、精神安定劑，或止吐藥、巴比妥酸鹽、抗組胺藥以及阿片類藥物。這些藥物雖然對偏頭痛急性發(fā)作有效，甚至個別藥物療效顯著，但因不能長期服用、副作用明顯或價格昂貴或易產(chǎn)生耐藥性等原因，限制了廣泛使用，故臨床上難以取得較理想的遠(yuǎn)期療效，復(fù)發(fā)率較高。本研究觀察通經(jīng)活絡(luò)方治療發(fā)作期偏頭痛的緩解作用，并觀察了其對患者血漿內(nèi)皮素（ET）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2004年國際頭痛疾病分類中的偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［3］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲；病程在6個月以上；頭顱CT或MRI排除梗死、出血及腫瘤等；觀察病期為偏頭痛發(fā)作期；符合中醫(yī)肝陽上亢證；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18歲以下或65歲以上者；眼源性、耳源性及顱內(nèi)感染等其他疾病引起的頭痛者；不能按時服藥者；合并有心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；繼發(fā)于其他疾病者；特殊類型的偏頭痛，如眼肌麻痹性偏頭痛，偏癱型偏頭痛者；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 選取2017年9月至2018年6月上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科門診及病房偏頭痛患者64例，根據(jù)就診先后隨機(jī)按數(shù)字表法分為對照組和中藥組各32例。中藥組男性10例，女性22例；年齡28～65歲，平均（42.62±15.29）歲；平均病程（4.87±2.97）年；急性加重病程（16.24±9.64）h。對照組男性12例，女性20例；年齡25～65歲，平均（45.17±14.93）歲；平均病程（5.18±3.17）年；急性加重病程（15.87±10.20）h。兩組性別、年齡、病程等資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 中藥組口服通經(jīng)活絡(luò)方：柴胡15 g，黃芩9 g，白芍30 g，葛根30 g，徐長卿15 g，川芎15 g，天麻18 g，木香6 g，炙甘草6 g。對照組口服西比靈（鹽酸氟桂利嗪膠囊，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10930003）10 mg，睡前服［5］。所選中藥飲片均由本院中藥房提供，按照統(tǒng)一的加工方法進(jìn)行煎煮，每袋150 mL，早晚2次溫服，每次150 mL。療程均為21 d。在治療后1個月隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) 1）頭痛情況：患者按時填寫頭痛日記，記錄發(fā)作頻率及程度。治療前及治療后每個月進(jìn)行評估。2）血漿ET及CGRP檢測：采用放射免疫法測定（使用SN-682B智能放射免疫γ測量儀，中科院上海原子核研究所日環(huán)儀器一廠生產(chǎn)；試劑盒由北京東亞生物技術(shù)研究所提供）。按說明書由專人嚴(yán)格操作。兩組患者治療前后分別測定血漿CGRP和ET水平各1次。3）安全性觀測指標(biāo)：治療前后檢測血、尿常規(guī)及肝腎功能；觀察中記錄不良事件發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 頭痛發(fā)作次數(shù)：每個月頭痛超過5次計6分，3～4次計4分，小于等于2次計2分。頭痛程度：頭痛發(fā)作需臥床計6分，影響工作計4分，不影響工作計2分。頭痛持續(xù)時間：頭痛持續(xù)2 d以上計6分，持續(xù)12 h至2 d計4分，小于12 h計2分。伴隨癥狀：伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等3項(xiàng)或以上計3分，2項(xiàng)計2分，1項(xiàng)計1分。嚴(yán)重頭痛：積分≥17分。中度頭痛：積分≥12分，＜17分。輕度頭痛：積分≥7分，＜12分。療效評定：痊愈：治療后無發(fā)作性偏頭痛癥狀。顯效：治療后積分減少≥50%。有效：治療后積分減少≥20%，＜50%。無效：治療后積分減少＜20%。采用尼莫地平法計算：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率［6］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。等級資料采用χ2檢驗(yàn)，無序分類資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計量資料以（±s）表示，如數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)，如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用多組間單因素方差分析，組間兩兩比較先確定方差是否齊性，如方差齊性，應(yīng)用LSD檢驗(yàn)，如方差不齊，則用Dunnett′s T3檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后VAS評分比較 見表1。兩組治療后VAS評分均明顯改善（P＜0.05），中藥組改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后VAS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后VAS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組同時間點(diǎn)比較，△P＜0.05。下同

組別中藥組對照組n 3232治療前6.70±1.496.76±1.56治療第3天4.30±2.49*△5.39±2.71*治療第7天3.69±1.41*△4.39±1.92*治療第14天2.39±1.04*△3.96±1.19*治療第21天2.27±0.96*△3.71±1.25*

2.2 兩組治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、伴隨癥狀評分比較 見表2。兩組治療后頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、伴隨癥狀分?jǐn)?shù)均明顯改善（P＜0.05），中藥組評分低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、伴隨癥狀分?jǐn)?shù)比較（分，±s）

表2 兩組治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、伴隨癥狀分?jǐn)?shù)比較（分，±s）

組別中藥組（n=32）對照組（n=32）時間治療前治療后治療前治療后發(fā)作次數(shù)4.22±1.092.26±0.60*△4.19±1.263.71±1.25*持續(xù)時間4.31±1.352.63±0.95*△4.25±1.313.31±1.19*伴隨癥狀2.84±0.371.28±0.46*△2.81±0.391.75±0.56*

2.3 兩組治療前后血漿ET、CGRP水平比較 見表3。治療后兩組患者血漿ET和CGRP水平均有不同程度的降低，中藥組患者血漿ET和CGRP低于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。中藥組臨床總有效率高于對照組（P＜0.05）。

3 討論

偏頭痛的病因病機(jī)較為復(fù)雜，其機(jī)制可能與發(fā)作間期腦神經(jīng)興奮性增加、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制觸發(fā)先兆、離子通道異常、中樞疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制障礙有關(guān)［7］。指南指出偏頭痛急性發(fā)作期的治療目的是快速止痛；持續(xù)止痛，減少本次頭痛再發(fā)；恢復(fù)患者的功能；減少醫(yī)療資源浪費(fèi)［8］。并根據(jù)頭痛嚴(yán)重程度、伴隨癥狀、既往用藥情況和患者個體情況靈活選擇特異性與非特異性藥物；并認(rèn)為中醫(yī)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其有效性已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)同。

表3 兩組治療前后血漿ET、CGRP水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組治療前后血漿ET、CGRP水平比較（pg/mL，±s）

組別中藥組（n=32）對照組（n=32）時間治療前治療后治療前治療后ET 86.67±16.2160.62±10.63*△89.28±15.6979.20±11.69*CGRP 16.68±4.2311.39±4.35*△16.29±4.9214.29±3.92*

表4 兩組臨床療效比較（n）

偏頭痛屬中醫(yī)學(xué)“頭痛”“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”等范疇。其病因病機(jī)有外感與內(nèi)傷兩個方面，因偏頭痛具有慢性周期性發(fā)作的特點(diǎn)，病史較長，符合內(nèi)傷頭痛的病機(jī)特點(diǎn)，內(nèi)傷頭痛以虛實(shí)為主，或虛實(shí)夾雜為病，虛為氣、血、陰、陽虧虛，實(shí)為痰濕、瘀血、氣郁、濕熱，或相兼致病。病位在腦，與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)［9］。偏頭痛發(fā)作期的主要病理機(jī)制是肝郁化熱生風(fēng)［10］。

通經(jīng)活絡(luò)方中柴胡苦平，入肝膽經(jīng)，透解邪熱，疏達(dá)經(jīng)氣；黃芩清泄邪熱；木香味辛、苦，性溫，歸脾、大腸、三焦經(jīng)，行氣，止痛，《本草經(jīng)百種錄》言木香以氣勝，故其功皆在乎氣；天麻甘平，歸肝經(jīng)，《本草綱目》曰“天麻，乃肝經(jīng)氣分之藥”，《本草匯言》云“主頭風(fēng)，頭痛”；葛根味甘、辛，性涼，歸肺、胃經(jīng)，《別錄》云療傷寒中風(fēng)頭痛，對“頸項(xiàng)強(qiáng)痛”有較好療效；川芎味辛，性溫，歸肝、膽、心經(jīng)，活血行氣。祛風(fēng)止痛，張?jiān)胤Q川芎“上行頭目，下行血海，能散肝經(jīng)之風(fēng)，治少陽厥陰經(jīng)頭痛，及血虛頭痛之圣藥也”；徐長卿辛溫，歸肝、胃經(jīng)，祛風(fēng)散寒、除濕止痛，是治療偏頭痛的經(jīng)驗(yàn)要藥；合芍藥甘草湯緩急止痛；全方共奏疏肝氣、清肝火、通經(jīng)絡(luò)、止頭痛之功。此次臨床試驗(yàn)顯示，中藥組臨床療效總有效率高于對照組，提示通經(jīng)活絡(luò)方的使用在改善頭痛等癥狀、提高生活質(zhì)量方面均具有較好的療效。

近年來，雖然對偏頭痛的發(fā)病機(jī)制的研究逐漸深入，但關(guān)于其具體的發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，仍以血管學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說、感染學(xué)說、遺傳學(xué)說及三叉神經(jīng)血管學(xué)說等一系列學(xué)說為主，目前有很多研究證實(shí)了偏頭痛發(fā)作期血管活性物質(zhì)的異常釋放致顱內(nèi)血管舒縮功能失調(diào)，導(dǎo)致偏頭痛的周期性發(fā)作。其中ET存在于腦內(nèi)，是一種重要神經(jīng)肽，產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，具有收縮血管的作用［11］。在正常情況下內(nèi)皮素含量很少；血漿內(nèi)皮素濃度在發(fā)作期顯著升高［12］，和內(nèi)皮素受體相互結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮收縮因子的釋放，激活鳥苷酸環(huán)化酶、磷酸肌醇系統(tǒng)和Ca2+通道，增加細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度，使血管張力增加，導(dǎo)致組織缺血、缺氧，觸發(fā)偏頭痛［13］。CGRP是一種生物活性多肽，廣泛分布于支配血管的由三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓后根神經(jīng)節(jié)等發(fā)出的神經(jīng)纖維中，與神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生有關(guān)，在炎癥和神經(jīng)病理性疼痛時上調(diào)［14］。不少研究證實(shí)，在偏頭痛急性發(fā)作期，環(huán)繞腦血管周圍的三叉神經(jīng)末梢釋放CGRP，作用于其支配的腦血管壁，引起腦膜血管的擴(kuò)張和炎癥反應(yīng)，刺激三叉神經(jīng)血管復(fù)合體，促進(jìn)傷害性傳遞，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)二級疼痛傳遞神經(jīng)元的敏感性、維持高反應(yīng)狀態(tài)，產(chǎn)生頭痛［12，15-16］。以上研究說明ET和CGRP的異常參與了偏頭痛的病理生理基礎(chǔ)。此次試驗(yàn)顯示，兩組患者血漿ET和CGRP濃度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者血漿ET和CGRP濃度均有不同程度的降低，中藥組患者血漿ET和CGRP濃度下降的程度較對照組更為明顯。

綜上所述，采用通經(jīng)活絡(luò)方治療偏頭痛急發(fā)作期患者能緩解或減少疼痛發(fā)作，改善生活質(zhì)量，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血漿ET和CGRP濃度有關(guān)，值得進(jìn)一步深入地研究。