高 蕊 鄭 剛△ 任耀龍 張陽(yáng)陽(yáng) 張 騫

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

慢性心力衰竭是各類心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的臨床死因，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高的特點(diǎn)。目前，利尿劑仍是治療慢性心衰的基石，可有效減輕心臟負(fù)荷、控制體液潴留，改善臨床癥狀。但研究表明，在慢性心衰患者中有38%的患者有發(fā)生利尿劑抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1-2］。目前臨床針對(duì)利尿劑抵抗采取的治療對(duì)策［3］，主要包括增加利尿劑劑量、使用不同種類的利尿劑以及加用腎血管活性藥物、補(bǔ)充蛋白、靜脈輸注重組人B型利鈉肽、超濾等，但仍存在治療無(wú)效率高，副作用多等問題。本研究擬觀察加味苓桂術(shù)甘湯治療腎虛血瘀型慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床療效，探索利尿劑抵抗的中醫(yī)治療方法。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［4］。心功能分級(jí)參照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）1982年標(biāo)準(zhǔn)。利尿劑抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：每日口服利尿劑量——呋塞米＞80 mg或托拉塞米＞40 mg或布美他尼＞2 mg而24 h尿量少于800 mL者。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］，辨證分型屬腎虛血瘀。主癥為心悸、氣短、疲乏無(wú)力、胸悶痛、動(dòng)則氣喘、腰膝酸軟、五心煩熱、畏寒肢冷、頸靜脈充盈或怒張；次癥為面浮肢腫、頭暈耳鳴、小便短少、肢體麻木或偏癱、失眠、面色晦暗；舌質(zhì)黯紅或暗淡（或有瘀斑、瘀點(diǎn)或舌下脈絡(luò)迂曲青紫）、苔少薄白，脈細(xì)數(shù)、結(jié)代或澀。凡具備主癥中任意2項(xiàng)和次癥中任意3項(xiàng)者及以上，即可辨為腎虛血瘀證。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)符合利尿劑抵抗標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)心力衰竭腎虛血瘀證型辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75歲；病程5～15年；意識(shí)清楚，可正常交流；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；患者或家屬簽署知情同意書；本研究經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：患有肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；患有危及生命的嚴(yán)重疾?。ê喜⒓毙孕募」Ｋ馈⑿脑葱孕菘?、急性心肌炎、嚴(yán)重心律失常伴有血流動(dòng)力學(xué)改變）者；惡性腫瘤者；妊娠、哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者；精神異常及依從性差者；近1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者；未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全影響療效及安全性評(píng)價(jià)者。

1.2 臨床資料 選取2018年4月至2019年2月于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者50例，以隨機(jī)數(shù)字表法將受試者分為觀察者與對(duì)照組各25例。由于試驗(yàn)終末脫落3例，最終進(jìn)入有效統(tǒng)計(jì)患者共為47例。觀察組24例，男性14例，女性10例；平均年齡（62.07±9.50）歲；病程5～15年，平均（7.91±2.14）年；心功能Ⅲ級(jí)11例，心功能Ⅳ級(jí)13例；基礎(chǔ)病冠心病13例，擴(kuò)張型心肌病1例，風(fēng)濕性心臟病3例，高血壓病12例，糖尿病5例，其他2例。對(duì)照組23組，男性12例，女性11例；平均年齡（61.47±11.15）歲；病程5～15年，平均（8.22±2.95）年；心功能Ⅲ級(jí)10例，心功能Ⅳ級(jí)13例；基礎(chǔ)病冠心病14例，擴(kuò)張型心肌病2例，風(fēng)濕性心臟病3例，高血壓病11例，糖尿病7例，其他1例。兩組性別、年齡、病程及基礎(chǔ)病等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予慢性心力衰竭的西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，包括治療原發(fā)病、去除誘因、臥床休息、吸氧、限制水鹽攝入、控制液體總?cè)肓浚ǎ?000 mL/d），控制血壓、血糖等基礎(chǔ)治療。根據(jù)我國(guó)《慢性收縮性心力衰竭治療建議》［7］，依據(jù)病情對(duì)照組采用規(guī)范西藥治療方案，給予足量的利尿劑如呋塞米片（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020163，20 mg/片）80～100 mg/d、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）如鹽酸貝那普利（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514）75 mg或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）如氯沙坦鉀片（杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180054，50 mg/片）50～100 mg/d，β受體阻滯劑如酒石酸美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391）25～50 mg/d、醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯（國(guó)家集團(tuán)武漢中聯(lián)四藥藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020343）20～40 mg/d、洋地黃類藥物如地高辛片（賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021738，0.25 mg/片）0.25 mg/d，硝酸酯類藥物如消心痛（太原市振興制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14021755）15 mg/d。根據(jù)病情變化適當(dāng)調(diào)整治療方案。療程2周。觀察組在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加服加味苓桂術(shù)甘湯，方藥組成：茯苓15 g，桂枝10 g，白術(shù)10 g，甘草6 g，黃芪30 g，淫羊藿15 g，丹參10 g，桃仁10 g，人參10 g，炒葶藶子15 g，車前子30 g等。以上中藥制成免煎顆粒（由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院配制），兌水至100 mL/次，每日2次，療程2周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn) 1）中醫(yī)癥狀療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］判定中醫(yī)癥狀療效，以療效指數(shù)作為療效評(píng)價(jià)依據(jù)，兩組由同1名心內(nèi)科主治醫(yī)師在治療前、治療第14日各評(píng)價(jià)1次。對(duì)各個(gè)患者癥狀和體征進(jìn)行量化分級(jí)，根據(jù)病情分無(wú)、輕、中、重度，分別記為0、2、4、6分，舌脈進(jìn)行具體分析，不計(jì)分。顯效為臨床癥狀完全或基本消失，積分減少≥70%；有效為臨床癥狀好轉(zhuǎn)明顯，積分減少≥30%；無(wú)效為治療后的積分減少＜30%；加重為治療后的積分大于治療前積分。療效指數(shù)=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%。2）心功能分級(jí)及運(yùn)動(dòng)耐量療效：參照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）1928年標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［4］判定心功能分級(jí)，心衰基本控制或心功能改善2級(jí)以上為顯效；心功能改善1級(jí)但不足2級(jí)為有效；心功能改善不足1級(jí)為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。以6 min步行距離（6 MWT）、LVEF評(píng)價(jià)心功能，觀察治療前后心功能的分級(jí)變化。6 MWT＜150 m為重度心功能不全，150～425 m為中度心功能不全，426～550 m為輕度心功能不全。LVEF的測(cè)定：觀察記錄并對(duì)比兩組患者治療前后心臟超聲指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）改善情況。3）24 h尿量及體質(zhì)量變化：留取治療前、治療后第14日患者的24 h尿量（采集過(guò)程中囑患者規(guī)律飲水、飲食）。分別記錄兩組患者治療前后體質(zhì)量（均于早晨在著裝相同情況下排空大小便后空腹測(cè)定）。4）腦鈉肽（BNP）的測(cè)定：分別觀察并記錄兩組患者治療前后BNP指標(biāo)情況。5）觀察電解質(zhì)情況以及血、尿、糞便常規(guī)和肝、腎功能等安全性指標(biāo)：監(jiān)測(cè)用藥的安全性，記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、構(gòu)成比或百分比描述，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例脫落情況 本研究共脫落3例，其中觀察組1例，因家庭經(jīng)濟(jì)困難提前出院；對(duì)照組2例，1例入院后第5日因家庭瑣事自動(dòng)出院，1例因病情基本痊愈于治療第8日出院。脫落病例均未納入14 d的療效評(píng)價(jià)及統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 兩組中醫(yī)癥狀療效比較 1）中醫(yī)證候療效積分比較。見表1。兩組治療前中醫(yī)證候療效積分比較差異不大（P＞0.05）。經(jīng)Ridit分析，兩組第3、7、10日隨訪點(diǎn)的中醫(yī)證候療效積分均較治療前降低（P＜0.05）；第3、7、10日時(shí)，治療組中醫(yī)證候療效積分優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05），且自治療第3日起，治療組中醫(yī)證候療效積分在各訪視點(diǎn)均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.01）。2）中醫(yī)癥狀療效比較。見表2。觀察組總有效率高于對(duì)照組（均P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后心功能比較 見表3。兩組治療后LVEF、6 MWT均較治療前改善（P＜0.05），且治療組改善比對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后24 h尿量、電解質(zhì)、BNP情況比較 見表4。治療前兩組24 h尿量及血鉀、血鈉水平、BNP情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組24 h尿量均較治療前明顯增加，觀察組尿量高于對(duì)照組（均P＜0.05）；治療后兩組BNP水平較治療前明顯降低，觀察組水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）；治療后對(duì)照組血鉀較治療前降低（P＜0.05），觀察組血鉀水平治療前后無(wú)明顯改變（P＞0.05）。兩組治療前后血鈉水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候療效積分比較（分，±s）

表1 兩組中醫(yī)證候療效積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療同期比較，△P＜0.05

組 別n 治療前 第3日 第7日 第10日 治療后觀察組對(duì)照組242332.49±18.4230.84±10.5128.76±12.14*△31.43±13.22*21.43±11.65*△27.54±11.32*12.64±9.21*△18.76±10.73*7.83±6.52*△12.44±6.16*

表2 兩組中醫(yī)癥狀療效比較（n）

表3 兩組心功能改善情況比較（±s）

表3 兩組心功能改善情況比較（±s）

組別觀察組（n=24）對(duì)照組（n=23）時(shí)間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）35.47±4.5346.42±7.54*△35.91±4.0238.74±6.21*6MWT（m）187.01±57.85380.04±11.92*△208.03±32.88321.02±18.74*

2.5 安全性評(píng)價(jià) 兩組治療前后血、尿、便常規(guī)及肝腎功能檢測(cè)指標(biāo)均正常，治療前后組內(nèi)及組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

根據(jù)慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“心水”“心痹”“心脹”“心咳”“喘證”“水腫”“怔忡”“心悸”“胸痹”等范疇［8］，該病主要病機(jī)為心陽(yáng)不足、腎元虛損，溫煦失責(zé)致脾失健運(yùn)，水飲停聚、瘀血阻滯，其病位在心，而本在腎，與脾肺關(guān)系密切。腎虛為本，血瘀為標(biāo)，相互影響，由虛致瘀，血瘀反之可加重腎虛，故虛瘀夾雜貫穿于本病的全過(guò)程。慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗臨床癥狀較復(fù)雜，易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、低血壓、糖脂代謝紊亂等副作用，預(yù)后差，病死率極高，嚴(yán)重影響患者近期及遠(yuǎn)期臨床療效，而西醫(yī)治療效果不理想，且增加了患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這已成為臨床的一個(gè)棘手問題。因此采用中醫(yī)藥治療慢性心衰合并利尿劑抵抗具有良好的現(xiàn)實(shí)意義。

本研究選取張仲景治療痰飲的經(jīng)典處方苓桂術(shù)甘湯為主方，以補(bǔ)虛化瘀，利水活血為主要治則。方中茯苓滲水利濕強(qiáng)心，桂枝溫通經(jīng)脈助陽(yáng)，白術(shù)健脾燥濕利水，甘草調(diào)和諸藥，四藥標(biāo)本兼顧，共奏溫陽(yáng)健脾利水之效。現(xiàn)代藥理研究已表明［9-11］，苓桂術(shù)甘湯具有強(qiáng)心、利尿、抗心肌缺血的作用，幾乎參與調(diào)控心血管事件鏈的全部環(huán)節(jié)，不僅能夠與西藥產(chǎn)生協(xié)同作用，還能抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、降低心肌耗氧量、增強(qiáng)心肌收縮力，并且極少引起電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。故目前廣泛用于高脂血癥、高血壓、冠心病、心律失常及慢性心力衰竭的治療，療效確切［12］。如張國(guó)芳發(fā)現(xiàn)在西藥規(guī)范治療的基礎(chǔ)上加用苓桂術(shù)甘湯加減方，能明顯改善心陽(yáng)虧虛、痰瘀互阻型患者的心功能療效、中醫(yī)證候療效、NT-proBNP血清水平，提高患者的生存質(zhì)量，降低住院率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，但對(duì)利尿劑抵抗方面無(wú)相關(guān)指標(biāo)［13］。近年來(lái)譚春江等觀察以苓桂術(shù)甘湯為主組成的心水通膠囊治療慢性心力衰竭患者利尿劑抵抗的臨床治療效果，研究發(fā)現(xiàn)可以改善患者尿量、心臟射血分?jǐn)?shù)，緩解臨床癥狀，并對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響［14］。這體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為治療利尿劑抵抗提供了好的治療方向和發(fā)展前景。故在苓桂術(shù)甘湯基礎(chǔ)上，加用黃芪、淫羊藿補(bǔ)腎氣、腎陽(yáng)，心陽(yáng)得補(bǔ)而得治。丹參、桃仁性平偏涼，活血化瘀，防上藥溫補(bǔ)太過(guò)。西醫(yī)認(rèn)為活血化瘀類藥物能改善心功能，擴(kuò)張血管，增加心肌供血，對(duì)治療慢性心衰有著較好療效［15-18］。少量人參可以改善血流動(dòng)力學(xué)，有利于心臟功能及結(jié)構(gòu)的改善［19］。葶藶子、車前子合用利水消腫，體現(xiàn)了治療水腫病的分經(jīng)論治［20］。本研究采用加味苓桂術(shù)甘湯治療腎虛血瘀型慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗，結(jié)果顯示總有效率87.50%，治療后中醫(yī)癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明加味苓桂術(shù)甘湯可有效緩解患者臨床癥狀。

LVEF及6 MWT是評(píng)價(jià)心功能的重要指標(biāo)，能較好地預(yù)測(cè)心衰患者的發(fā)病和死亡率。本研究結(jié)果顯示觀察組患者LVEF及6 MWT改善程度優(yōu)于對(duì)照組，提示加味苓桂術(shù)甘湯能增加尿量，有效改善心衰患者的心功能，且不易引起電解質(zhì)紊亂，其機(jī)理可能與補(bǔ)氣利水中藥通過(guò)調(diào)節(jié)肺、脾、腎等一系列調(diào)節(jié)水液代謝的臟器的功能，使之陰陽(yáng)平衡來(lái)完成利水作用，而減輕心臟前負(fù)荷、增加心肌收縮力等機(jī)制有關(guān)。

綜上所述，加味苓桂術(shù)甘湯在治療腎虛血瘀型慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗方面確實(shí)有效，且副作用較少，值得深入研究。但是本研究收錄病例較少，指標(biāo)相對(duì)簡(jiǎn)單，今后應(yīng)努力優(yōu)化組方，為中醫(yī)藥治療心衰提供更科學(xué)合理的依據(jù)，進(jìn)一步論證其作用機(jī)制，以便準(zhǔn)確、全面地反映加味苓桂術(shù)甘湯治療腎虛血瘀慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床療效。

表4 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=24）對(duì)照組（n=23）時(shí)間治療前治療后治療前治療后24 h尿量（mL/d）719.45±146.582247.15±720.15*△665.26±124.391465.26±124.39*BNP（pg/mL）5768.50±194.302468.90±382.50*△5809.20±178.603149.60±307.40*血鉀（mmol/L）3.92±0.343.82±0.293.94±0.283.50±0.37*血鈉（mmol/L）136.57±5.42138.12±4.94136.49±4.06134.28±4.89