莊俐 張惠莉 張瑞霞

摘要：本文主要研究白色脂肪棕色化的內(nèi)分泌調(diào)控及影響棕色脂肪變化的環(huán)境因素的最新研究成果，為其在代謝疾病中的治療潛力提供證據(jù)。截至目前，對棕色脂肪的內(nèi)分泌調(diào)控，低溫及低氧環(huán)境暴露對棕色脂肪的影響，以及脂肪組織在高原上維持能量、代謝和熱平衡的相互轉(zhuǎn)化的研究依然較少。深入地了解BAT的潛在能力，能夠更好地控制這些細胞，以改善系統(tǒng)能量代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，為對抗人類肥胖和相關(guān)代謝紊亂提供新的治療策略。

關(guān)鍵詞：棕色脂肪;內(nèi)分泌調(diào)控;脂肪代謝;低氧環(huán)境;低溫環(huán)境

中圖分類號：R589.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.014

文章編號：1006-1959（2019）04-0036-04

Abstract：This article focuses on the latest research findings on endocrine regulation of white fat browning and environmental factors affecting brown fat changes， providing evidence for its therapeutic potential in metabolic diseases. Up to now， studies on the endocrine regulation of brown fat， the effects of low temperature and low oxygen exposure on brown fat， and the mutual transformation of adipose tissue to maintain energy， metabolism and heat balance on the plateau are still rare. A deep understanding of the potential of BAT allows for better control of these cells to improve systemic energy metabolism and glucose homeostasis， providing new therapeutic strategies for combating human obesity and related metabolic disorders.

Key words：Brown fat;Endocrine regulation;Fat metabolism;Hypoxic environment;Low temperature environment

脂肪組織（adipose tissue，AT）包括兩種不同脂肪類型：白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），WAT專門用于儲存化學能，如甘油三酯，而BAT則以熱能的形式釋放化學能。與白色脂肪細胞相比，棕色脂肪細胞含有大量的線粒體和較少的脂質(zhì)，而棕色脂肪特有的顏色是由于其豐富的血管形成和密集的線粒體[1]。如果認為WAT是一種儲能的脂肪組織，那么BAT就是一種可以耗能的脂肪組織，人體內(nèi)WAT過度堆積可引起代謝功能紊亂從而導致相關(guān)疾病，包括肥胖、2型糖尿病、血脂異常和心血管疾病等[2]。BAT激活可以增加能量的消耗，具有潛在抵抗肥胖的能力。近年許多研究證實，白色脂肪棕色化能夠提高機體代謝，從而改善肥胖及胰島素抵抗。肥胖的治療以往主要集中在飲食控制、體育鍛煉、藥物治療，甚至是減肥手術(shù)，然而，由于目前依然缺乏有效的藥物治療以及減肥手術(shù)后的并發(fā)癥等可能帶來的不良后果，有必要尋找新的方法來有效地預防或減少肥胖的發(fā)生。

1 棕色脂肪及白色脂肪棕色化

BAT幾乎存在于所有哺乳動物體內(nèi)，過去人們認為人類的BAT只存在于新生兒，然而，通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像技術(shù)，研究團隊在 2009 年確認了其在成年人體內(nèi)的存在及功能[3]?；A條件下，白色脂肪細胞含一個大的單腔脂滴，細胞內(nèi)解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）水平低，當寒冷或 β受體激動劑等刺激長期存在時，WAT細胞就表現(xiàn)為BAT的特征，細胞內(nèi)出現(xiàn)多腔脂滴，其內(nèi)含有大量的線粒體，UCP-1水平升高，并且產(chǎn)熱，這種誘導轉(zhuǎn)化成為BAT表型的過程被稱為“白色脂肪棕色化”[4]。激活BAT能導致非顫抖的熱生成，這一過程依賴于 UCP-1 由呼吸鏈反應產(chǎn)生的質(zhì)子梯度，在線粒體的內(nèi)膜中氧化磷酸化。這種獨特的線粒體蛋白質(zhì)將脂肪酸氧化，使ATP產(chǎn)生解偶聯(lián)，從而使能量直接以熱量形式散發(fā)[5]。研究表明，激活BAT可促進能量消耗、防止肥胖，同時可以改善糖脂代謝紊亂[6]。

2 白色脂肪棕色化的內(nèi)分泌調(diào)控

白色脂肪棕色化的調(diào)控因素主要包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、非編碼RNA調(diào)控及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，其中，白色脂肪棕色化的內(nèi)分泌調(diào)控也是近些年研究的熱點話題。目前研究較多的白色脂肪棕色化的內(nèi)分泌調(diào)控因子主要包括：鳶尾素、兒茶酚胺、血管緊張素、成纖維細胞生長因子21及糖皮質(zhì)激素等。

2.1鳶尾素（Irisin）? 一種由纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）誘導的激素，Irisin主要來源與骨骼肌與白色脂肪，運動或冷暴露均可刺激Irisin釋放，使UCP-1表達增加，導致白色脂肪棕色化。Irisin可以增加能量消耗，減少肥胖，繼而促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗[7]。高甘油三酯血癥、內(nèi)臟性肥胖均與循環(huán)中Irisin水平負相關(guān)[8]。

2.2兒茶酚胺? BAT受到交感神經(jīng)的高度控制。廣泛的研究證實去甲腎上腺素可以促進BAT的生成和白色脂肪棕色化。BAT細胞在哺乳動物的腹股溝和皮下的WAT中也很豐富，這些細胞的數(shù)量與交感神經(jīng)分布密度有關(guān)，持續(xù)的交感神經(jīng)活動對白色脂肪細胞中的棕色脂肪細胞表現(xiàn)型是至關(guān)重要的[9]。寒冷刺激可以誘導BAT分泌兒茶酚胺，從而增加能量代謝。β3腎上腺素受體（β3-ar）激活是白脂肪棕色化最重要的方法之一。

2.3血管緊張素? 它在調(diào)節(jié)能量體內(nèi)平衡中扮演重要角色，與肥胖和2型糖尿病的發(fā)展有關(guān)。血管緊張素是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）的主要生物活性成分，通過血管緊張素1型和2型受體（ATIR和AT2R）分別發(fā)揮作用，血管緊張素會刺激交感神經(jīng)，而交感神經(jīng)釋放的兒茶醇胺則被認為是導致白色脂肪棕色化的主要刺激因素。Angl-AT2R增加了UCP-1的表達和基礎代謝[10]。在人類和嚙齒動物中，Angl-AT2R信號促進白色脂肪的棕色化。

2.4成纖維細胞生長因子21? 成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種新型的參與代謝調(diào)控的關(guān)鍵分子。FGF21可以誘導白色脂肪組織中的UCP-1的表達[11]，從而促進白色脂肪棕色化，此外，脂肪組織FGF21通過自分泌或旁分泌的方式，激活脂肪細胞中脂聯(lián)素的表達與分泌[12]，在小鼠體內(nèi)，脂聯(lián)素缺乏會加劇飲食誘發(fā)的胰島素抵抗，而急性增加循環(huán)脂聯(lián)素水平可以降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)量[13]。除了它在肝代謝中的作用外，脂聯(lián)素還能刺激脂肪酸氧化和在骨骼肌中增加脂肪的吸收，并通過作用于下丘腦來調(diào)節(jié)能量消耗。

2.5糖皮質(zhì)激素? 體內(nèi)過多的糖皮質(zhì)激素（GC）會導致胰島素抵抗、向心性肥胖、高脂血癥等一系列代謝紊亂，GC一方面會促進脂肪蓄積，抑制脂肪分解，另一方面，GC還會抑制白色脂肪棕色化這一過程，研究人員發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抑制了UCP-1和其他BAT特異性的功能基因。一項關(guān)于糖皮質(zhì)激素對人體BAT影響的研究證明了GC刺激人BAT的增殖、分化和功能，但抑制腎上腺素對BAT功能的刺激，并認為GC對BAT的發(fā)育和功能有復雜的影響[14]。糖皮質(zhì)激素還通過11b-hsd和miRNA-27b抑制PRDM16的表達，從而對白色脂肪棕色化產(chǎn)生抑制作用[15]。

3影響白色脂肪棕色化的環(huán)境因素

3.1溫度? 成年人類棕色脂肪的水平在寒冷的冬季較高，而在夏季較低，體內(nèi)棕色脂肪活動的季節(jié)性變化，表明人類BAT是一個動態(tài)組織，并能感知環(huán)境刺激。寒冷環(huán)境刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過激活β-腎上腺素能通路引起WAT細胞UCP-1表達增加，增加產(chǎn)熱活動，β3-ar激活是寒冷條件下白色脂肪棕色化的關(guān)鍵條件。交感神經(jīng)系統(tǒng)在刺激BAT的熱生成過程中起著至關(guān)重要的作用。急性冷應激刺激交感神經(jīng)活動，導致脂肪增多和熱生成，而慢性寒冷暴露增加了神經(jīng)支配，促進了BAT肥大和棕色化。BAT的內(nèi)分泌調(diào)控也對冷暴露高度敏感。壓力激素，如去甲腎上腺素和糖皮質(zhì)激素，在短時間的冷接觸和長期的冷吸收后，血漿中的腎上腺素顯著升高，很可能是由寒冷引起的內(nèi)分泌信號變化導致代謝適應[16]。

冷刺激可誘導正常小鼠內(nèi)臟脂肪發(fā)生棕色變，同時激活皮下脂肪發(fā)生棕色變，內(nèi)臟脂肪對冷刺激誘導的棕色變敏感性低于皮下脂肪。寒冷暴露顯著增加了在糖酵解過程中關(guān)鍵酶的活性，以及骨骼肌中的檸檬酸循環(huán)。此外，冷暴露和β-腎上腺素等刺激能夠直接或間接的通過影響miR-133、miR-155、miR-196a、miR-193b-356等mircoRNA的表達起到調(diào)節(jié)BAT的形成的作用[17]。

BAT控制甘油三酯-富脂蛋白（TRL）的分解代謝。這個過程是由脂蛋白脂肪酶（LPL）介導的，這種酶可以催化甘油和脂肪酸（FA）的甘油三酯水解。LPL活動的一個重要的調(diào)節(jié)者是血管生成素4（ANGPTL4）蛋白[18]。ANGPTL4是一種多功能的分泌蛋白，在WAT、BAT和巨噬細胞中高度表達[19]。冷條件下，BAT能有效提取游離脂肪酸（FFA）衍生的ANGPTL4蛋白質(zhì)，在轉(zhuǎn)錄后的水平上，從循環(huán)的甘油三酯中提取，然后直接與LPL進行交互。由于它對LPL活動的抑制作用，冷暴露會糾正高脂血癥，并改善胰島素抵抗。雖然ANGPTL4在脂蛋白代謝中的作用已經(jīng)得到了很好的證實，但它在控制脂質(zhì)方面的具體作用以及葡萄糖體內(nèi)平衡并沒有得到很好的理解。溶酶體酸脂肪酶（LAL）是目前已知的唯一一種能水解組織溶酶體中膽固醇酯和三?；视偷拿?。研究數(shù)據(jù)表明，在寒冷環(huán)境中，LAL對從循環(huán)脂蛋白中提取的脂肪酸至關(guān)重要。在BAT體內(nèi)抑制溶酶體脂質(zhì)水解導致了小鼠的熱生成功能受損[20]。BAT激活不僅減少了血漿甘油三酯水平，而且降低了膽固醇濃度，改善了葡萄糖耐受性和胰島素敏感性[21]。LAL缺乏癥加重了在寒冷暴露的BAT激活時的血脂異常[22]，由于人類的BAT活動與代謝健康呈正相關(guān)，所以有缺陷的功能BAT會加重血脂異常。

3.2低氧? 低氧環(huán)境下，機體氧氣供應不足，機體會在這種環(huán)境影響下形成一系列缺氧應答機制，從而使機體可在氧氣不足情況下滿足能量代謝等需求。轉(zhuǎn)錄共激活因子可識別特殊DNA序列，與其結(jié)合后可以促進基因的轉(zhuǎn)錄。PGC-1α是參與調(diào)控機體糖脂代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄共激活分子，它受到低溫、低氧等多種環(huán)境因素的影響，調(diào)節(jié)UCP-1和BAT的熱生成。寒冷刺激通過PKA/p38-MAPK信號通路激活BAT，這種信號通路還可以通過PGC-1α等轉(zhuǎn)錄因子誘導UCP-1的表達。PGC-1α在線粒體合成過程中有著不可或缺的作用，可能在大腦、心肌、骨骼肌等耗氧器官在低氧條件下維持穩(wěn)定有重要意義[23]。低氧暴露下，有研究發(fā)現(xiàn)PGC-1α表達增加，并與PGC-1β、PPARγ等共同作用，可有效促進WAT與BAT轉(zhuǎn)化[24]。在運動過程中，缺氧可誘導骨骼肌中PGC-1α表達，表明缺氧刺激可促使PGC-1α調(diào)節(jié)氧化代謝[25]。但目前對此研究不多，尚需進一步研究與探討。鋅指蛋白（PRDM）16通過激活PGC-1α對白色脂肪組織棕色化有關(guān)鍵作用。PRDM16增加了PGC-1α的轉(zhuǎn)錄活性，此外，PRDM16通過c-末端結(jié)合蛋白形成轉(zhuǎn)錄抑制復合物，抑制WAT選擇性基因表達[26]，這些結(jié)果表明，PRDM16是一種核心調(diào)節(jié)蛋白，通過多種蛋白-蛋白相互作用在BAT發(fā)育過程中充當雙向分子開關(guān)。

3.3高原環(huán)境? 地理學上，海拔在500米以上稱為高原，而在醫(yī)學上，在診斷各類高原疾病時，我們確定了2500米以上為高原。世界高原分布廣，面積大，人口多，且亞洲分布高原較多，青藏高原是世界海拔最高的高原，平均海拔4000米以上。高原地區(qū)大氣中的氧含量和氧分壓隨海拔增高而遞減，氣溫也隨海拔高度的升高而降低。因此，寒冷和缺氧是高原生活的重大挑戰(zhàn)。以往研究表明，高原鼠兔已經(jīng)進化出了適應機制來應對這些挑戰(zhàn)，比如高靜息代謝率（RMR）和非顫抖的熱生成（NST），以及較低的氧氣消耗來應對缺氧[27]。通過間歇性冷接觸研究嚙齒動物的冷適應，我們發(fā)現(xiàn)在溫暖的溫度下，鼠兔幾乎沒有經(jīng)典的BAT，但是在寒冷暴露下，白色脂肪組織棕色化會迅速被觀察到[28]。低氧通氣反應是機體對抗缺氧環(huán)境的反射性防御反應，白振忠等的研究發(fā)現(xiàn)[29]，高原鼠兔的低氧通氣反應在表現(xiàn)形式上是穩(wěn)定且不易受到低氧環(huán)境的刺激從而發(fā)生急劇的變化，這一特征是高原鼠兔低氧適應的重要分子機制。

4總結(jié)

肥胖與心血管疾病、2型糖尿病和某些癌癥等均相關(guān)，肥胖帶來的健康問題已經(jīng)超乎人類想象，與超重和肥胖有關(guān)的死亡，超過2/3的是由心血管疾?。–VD）引起的。現(xiàn)在人們認識到，成年人類中也存在著大量活躍的棕色脂肪庫，參與機體能量平衡和脂肪調(diào)節(jié)，我們可以認為擁有更多BAT的人能夠更好地燃燒多余的熱量，由此看來，BAT可以成為治療肥胖的靶器官，這需要未來更多的研究進一步支持。當然，到現(xiàn)在為止，白色脂肪棕色化的作用機制也尚未完全闡明，仍需我們進一步探究。探討白色脂肪棕色化的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及其環(huán)境影響因素，深入地了解BAT的潛在能力，將使我們能夠更好地控制這些細胞，以改善系統(tǒng)能量代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，為對抗人類肥胖和相關(guān)代謝紊亂提供新的治療策略。

參考文獻：

[1]Gill JA，La Merrill MA.An emerging role for epigenetic regulation of Pgc-1α expression in environmentally stimulated brown adipose thermogenesis[J].Environmental Epigenetics，2017，3（2）：dvx009.

[2]Lin JZ，F(xiàn)armer SR.Morphogenetics in brown，beige and white fat development[J].Adipocyte，2016，5（2）：130-135.

[3]Cypess AM，Lehman S，Williams G，et al.Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans[J].N Engl J Med，2009，360（15）：1509-1517.

[4]Betz MJ，Enerback S.Human brown adipose tissue：shat we have learned so far[J].Diabetes，2015，64（7）：2352-2360.

[5]Cannon B，Nedergaard J.Brown adipose tissue：functionand physiological significance[J].Physiol Rev，2004（84）：277-359.

[6]Cypess AM，White AP，Vernochet C，et al.Anatomical localization，gene expression profiling and functional characterization of adult human neck brown fat[J].Nat Med，2013，19（5）：635-639.

[7]Sanchis-Gomar F，Perez-Quilis C.The p38-PGC-1α-irisinbetatrophin axis：exploring new pathways in insulin resistance[J].Adipocyte，2014（3）：67-68.

[8]Kurdiova T，Balaz M，Vician M，et al.Effects of obesity，diabetes and exercise on Fndc5 gene expression and irisin release in human skeletal muscle and adipose tissue：In vivo and in vitro studies[J].Physioy，2014（592）：1091-1107.

[9]Contreras GA，Lee YH，Mottillo EP，et al.Inducible rrown adipocytes in subcutaneous inguinal white fat：the role of continuous sympathetic stimulation[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，307（9）：E793-E799.

[10]Than A，Xu S，Li R，et al.Angiotensin type 2 receptor activation promotes browning of white adipose tissue and brown adipogenesis[J].Signal Transduction and Targeted Therapy，2017（2）：17022.

[11]Fisher FM，Kleiner S，Douris N，et al.FGF21 regulates PGC-1alpha and browning of whiteadipose tissues in adaptive thermogenesis[J].Genes Dev，2012，26（3）：271-281.

[12]Holland WL，Adams AC，Brozinick JT，et al.An FGF21-adiponectin-ceramide axiscontrols energy expenditure and insulin action in mice[J].Cell Metab，2013，17（5）：790-797.

[13]Wang GX，Zhao XY，Lin JD.The brown fat secretome：metabolic functions beyond thermogenesis[J].Trends in Endocrinology and Metabolism，2015，26（5）：231-237.

[14]Barclay JL，Agada H，Jang C，et al.Effects of glucocorticoids on human brown adipocytes[J].Journal of Endocrinology，2015，224（2）：139-147.

[15]Sun L，Trajkovski M.MiR-27 orchestrates the transcriptional regulation of brown adipogenesis[J].Metabolism，2014，63（2）：272-282.

[16]Paakkonen T，Leppaluoto J.Cold exposure and hormonal secretion：a review[J].Int J Circumpolar Health，2002，61（2）：256-276.

[17]仝永娟，楊朵，李娜，等.低溫低壓環(huán)境對小鼠褐色脂肪組織形成的影響[J].中國比較醫(yī)學雜志，2017，27（12）：61-65.

[18]Singh AK， Aryal B，Chaube B，et al.Brown adipose tissue derived ANGPTL4 controls glucose and lipid metabolism and regulates thermogenesis[J].Mol Metab，2018（11）：59-69.

[19]Aryal B，Rotllan N，Araldi E，et al. ANGPTL4 deficiency in haematopoietic cells promotes monocyte expansion and atherosclerosis progression[J]. Nat Commun，2016（7）：12313.

[20]Duta-Mare M ，Sachdev V，Leopold C，et al.Lysosomal acid lipase regulates fatty acid channeling in brown adipose tissue to maintain thermogenesis[J].Biochim Biophys Acta，2018，1863（4）：467-478.

[21]Berbee JF，Boon MR，Khedoe PP，et al.Borwn fat activation reduces hypercholesterolesterolaemia and protects from atherosclerosis development[J].Nat Commun，2015（6）：6356.

[22]Bartelt A，Bruns OT，Reimer R，et al.Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance[J].Nat Med，2013（19）：1252-1263.

[23]Yuan F，Lei Y，Wang Q，et al.Moderate ethanol administrationaccentuates cardiomyocyte contractile dysfunctionand mitochondrial injury in high fat diet-induced obesity[J].Toxicol Lett，2015，233（3）：267-277.

[24]Pino E，Wang H，McDonald ME，et al.Roles for peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ）and PPARγcoactivators 1α and 1β in regulating response of white and brown adipocytes to hypoxia[J].BiolChem，2012（287）：18351-18358.

[25]李佳，格日力.白色脂肪棕色化的調(diào)控因素及其潛在治療[J].中國高原醫(yī)學與生物學雜志，2017，38（6）：132-139

[26]Kajimura S，Saito M.A new era in brown adipose tissue biology： molecular controlof brown fat development and energy homeostasis[J].Annu Rev Physiol，2014（76）：225-249.

[27]Wang JM，Zhang YM，Wang DH.Seasonal thermogenesis and body mass regulation in plateau pikas（Ochotona curzoniae）[J].Oecologia，2006（149）：373-382.

[28]Bai Z，Wuren T，Liu S，et al.Intermittent cold exposure results in visceral adipose tissue "browning" in the plateau pika.Comparatie Biochemistry and Physiology[J].2015（184）：171-178.

[29]白振忠.高原鼠兔對缺氧、寒冷極端高原環(huán)境適應的分子機制研究[D].青海大學，2015.

[30]Afshin A，F(xiàn)orouzanfar MH，Reitsma MB，et al.Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years[J].N Engl J Med，2017（377）：13-27，173-187.

收稿日期：2018-12-20;修回日期：2018-12-29

編輯/王朵梅