陳曉軍，曾 建，寇雪梅

眾所周之，2型糖尿病(T2DM)患者常合并廣泛且嚴(yán)重的動脈粥樣硬化(arteriosclerosis, AS)，特別是高糖化血紅蛋白初診T2DM患者， HbA1c水平越高，持續(xù)時間越長，后期AS發(fā)生率也越高。近期研究發(fā)現(xiàn)血清甲狀腺素水平下降可加重T2DM患者AS[1]，但具體機制不明。膽紅素作為體內(nèi)一種天然的抗氧化劑，能清除氧自由基，減少氧化型低密度脂蛋白生成，從而發(fā)揮其強大的抗AS的作用[2]。研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM及甲狀腺素均可通過改變血紅素加氧酶活性而影響膽紅素代謝。本研究旨在探討甲狀腺功能正常的初診T2DM患者血清甲狀腺激素與總膽紅素(TBIL)的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 280例初診的T2DM患者(T2DM組)均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男146例，女134例，平均(58.4±5.7)歲。同時選擇276例性別、年齡相匹配健康體檢者為對照(NC)組，其中男140例，女136例，平均(57.6±5.4)歲。所有入選者年齡均大于18歲，甲狀腺功能正常，既往無甲狀腺疾病，甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體均陰性，無心腦血管、肝臟、腎臟及膽道疾病，近3個月內(nèi)無手術(shù)、嚴(yán)重應(yīng)激、感染及吸煙史，除外孕期、哺乳期女性，所有實驗對象均未口服任何藥物。

1.2 方法 所有研究對象均測量身高、體重、血壓并記錄年齡、性別等基礎(chǔ)資料，空腹采集血液標(biāo)本后即專人送檢。檢測方法：血糖、血清總膽紅素、血脂、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬門氨酸轉(zhuǎn)氨酶采用全自動生化儀檢測；血清甲狀腺素，抗甲狀腺過氧化酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體采用化學(xué)發(fā)光法；糖化血紅蛋白測定采用高壓液相法。分析各組TBIL與FT3、HbA1c、FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HOMAir、FINS等指標(biāo)的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組間各參數(shù)比較 兩組間年齡、性別、乙醇攝入量、促甲狀腺素、天冬門氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血壓比較無統(tǒng)計學(xué)差異；與NC組比較：T2DM組血糖、血脂、體重指數(shù)、空腹胰島素、胰島素釋放指數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)均明顯增高(P<0.01)；FT3、TBIL明顯降低(P<0.01)。見表1。

2.2 各組Pearson單因素相關(guān)分析 在T2DM組中，TBIL與FT3呈明顯正相關(guān)、與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，而與FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HOMAir、FINS均無明顯相關(guān)性；在NC組中，TBIL與HOMAir 呈負(fù)相關(guān)，而與FT3、FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HbA1c、FINS均無明相關(guān)性(表2)。

2.3 逐步多元線性回歸分析 以TBIL水平為應(yīng)變量，以年齡、性別、FT3、HbA1c為自變量作模型1，結(jié)果表明FT3與TBIL呈正相關(guān)、HbA1c與TBIL呈負(fù)相關(guān)。將FT3與HbA1c為自變量作模型2，結(jié)果表明兩變量存在正交互作用，即FT3與TBIL的相關(guān)性受HbA1c調(diào)控，HbA1c越高，F(xiàn)T3對TBIL的影響越大。并且這一作用在排除乙醇攝入、ALT、HOMAir、BMI、Fins、TG、TC的影響后仍存在(模型3)，見表3。

表1 初診的T2DM患者和健康者各參數(shù)比較

注：a為方差不齊或非正態(tài)分布，轉(zhuǎn)為自然對數(shù)；與NC組比較，①P<0.05,②P<0.01

表2 T2DM及健康受試者總膽紅素與各參數(shù)相關(guān)性

注： ①P<0.05,②P<0.01

表3 T2DM患者中膽紅素影響因素多元線性回歸分析結(jié)果

3 討 論

糖尿病和甲狀腺疾病是常見的影響能量和物質(zhì)代謝的內(nèi)分泌疾病，兩者相互影響，T2DM患者存在甲狀腺激素異常，可作為病因參與T2DM的發(fā)病過程，并與2型糖尿病并發(fā)癥有關(guān)[3，4]。臨床上，初診T2DM患者HbA1c越高，持續(xù)時間越長，后期AS發(fā)生的就越多，其具體機制尚不完全明確。本研究結(jié)果表明，與健康人比較，初診T2DM患者甲狀腺激素改變主要表現(xiàn)為FT3明顯降低，F(xiàn)T4升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異，STSH無明顯變化；TBIL明顯下降。FT3下降可能與T2DM患者的甲狀腺激素合成減少有關(guān)，F(xiàn)T4增高與T2DM患者體內(nèi)存在FT4向FT3轉(zhuǎn)化障礙有關(guān)[5]；TBIL的下降則與T2DM患者體內(nèi)高氧化應(yīng)激消耗抗氧化物質(zhì)有關(guān)[6]。

通過Pearson相關(guān)分析，筆者發(fā)現(xiàn)初診T2DM患者FT3與TBIL呈正相關(guān)，HbA1c與TBIL呈負(fù)相關(guān)；而在健康人中未發(fā)現(xiàn)有此相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)其TBIL與HOMAir呈負(fù)相關(guān)。在T2DM患者中，進一步多元回歸分析發(fā)現(xiàn)：游離T3與TBIL的相關(guān)性受HbA1c調(diào)控，HbA1c越高，F(xiàn)T3對TBIL影響越大，這一作用在排除乙醇攝入、ALT、HOMAir、BMI、Fins、TG、TC的影響后仍存在。既往研究表明，給小鼠注射FT3能增加肝臟血紅素氧合酶的活性；此外，甲狀腺素還通過影響UDP-葡醛內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶的活性而影響膽紅素的轉(zhuǎn)運。2011年LOP研究甲狀腺激素預(yù)處理提高小鼠腎臟缺血再灌注損失的機制時發(fā)現(xiàn)：甲狀腺素通過增加肝臟血紅素氧合酶的活性而增加膽紅素的合成。Petronella等[7]選擇74例T2DM患者及82例健康人，在排除年齡、性別、肝功能、飲酒，血脂、胰島素敏感性、降糖、降壓等影響因素后，發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常T2DM患者體內(nèi)，低FT4與低TBIL明顯相關(guān)，而健康人體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。后續(xù)在1854例健康人中研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4對TBIL的影響和胰島素抵抗有關(guān)[8]。與以上研究不同的是，筆者發(fā)現(xiàn)FT3與TBIL有相關(guān)性，并且受HbA1c調(diào)控，HbA1c越高，F(xiàn)T3對TBIL的影響越大，原因可能是T2DM患者體內(nèi)高糖基化及高血糖導(dǎo)致的慢性炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激會影響FT3對血紅素氧合酶及UDP-葡醛內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶的作用，從而導(dǎo)致FT3與TBIL的相關(guān)性增強。

本研究揭示了高HbA1c的初診T2DM患者高AS發(fā)生率的原因可能與患者體內(nèi)低甲狀腺激素導(dǎo)致的低膽紅素有關(guān)。有趣的是體外試驗中發(fā)現(xiàn)胰高血糖素及FT3能減弱傳統(tǒng)AS的危險因素[9]，更令人鼓舞的是Bruinstroop等[10]在T2DM合并非酒精性脂肪肝患者中應(yīng)用小劑量甲狀腺激素，成功改善了患者的血脂譜并減輕脂肪肝浸潤。為降低高HbA1c的初診T2DM患者發(fā)生AS率，除傳統(tǒng)強化血糖控制外，添加甲狀腺素，維持體內(nèi)適當(dāng)?shù)腡SH水平，可能有一定的治療前景。但本文為單一臨床研究，在樣本數(shù)量、研究對象的選擇上有一定的局限性，相關(guān)結(jié)論需要進一步基礎(chǔ)及臨床試驗驗證。