羅宜輝 劉代華

[摘要] 目的 探討阿莫西林不同給藥方案對(duì)根除幽門螺桿菌（Hp）療效的影響。 方法 選取2016年4月～2017年1月就診于廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院門診的210例Hp感染患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2次給藥組、3次給藥組、4次給藥組，每組70例，在雷貝拉唑、克拉霉素、膠體果膠鉍的基礎(chǔ)上，2次給藥組予阿莫西林1 g/次，2次/d，3次給藥組予阿莫西林500 mg/次，3次/d，4次給藥組予阿莫西林500 mg/次，4次/d，停藥4周后復(fù)查Hp，比較各組的Hp根除率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、服藥依從性。 結(jié)果 2次給藥組、3次給藥組的Hp根除率均顯著低于4次給藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。各組不良反應(yīng)發(fā)生率、服藥依從性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 阿莫西林4次/d給藥能顯著提高Hp根除率。

[關(guān)鍵詞] 阿莫西林;雷貝拉唑;克拉霉素;膠體果膠鉍;幽門螺桿菌

[中圖分類號(hào)] R573.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（a）-0148-04

Efficacy of Amoxicillin in different dosage regimen on Helicobacter pylori eradication

LUO Yihui1? ?LIU Daihua2

1.Department of Gastroenterology， Liuzhou People′s Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou? ?545006， China; 2.Department of Pharmacology， Liuzhou People′s Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou? ?545006， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Amoxicillin in different dosage regimen on Helicobacter pylori （Hp） eradication. Methods From April 2016 to January 2017， 210 cases of Hp infection in the outpatient department of Liuzhou People′s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region were divided into two dosing group， three dosing group and four dosing group in accordance with the random number table with 70 cases in each group. Each group was given Raberazole， Clasamycin， Colloidal bismuth pectin， and Amoxicillin 1 g was given twice-daily to two dosing group， Amoxicillin 500 mg was given three times-daily to three dosing group and four times-daily to four dosing group. Hp was examined at 4 weeks after completing treatment. The eradication rate of Hp， the incidence of adverse drug reactions and the compliance of each group were compared. Results The eradication rate of Hp in two-dose group and three-dose group was significantly lower than that in four-dose group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions and medication compliance among groups （P > 0.05）. Conclusion Amoxicillin four times daily dosing can significantly improve the eradication rates of Hp.

[Key words] Amoxicillin; Raberazole; Clasamycin; Colloidal bismuth pectin; Helicobacter pylori

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）作為慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病的重要致病因素日益受到重視，應(yīng)給予根除治療[1]，但由于抗生素耐藥等問題，Hp根除率逐步下降。鉍劑四聯(lián)療法是常用的Hp根治方案，但2013年的一篇薈萃分析顯示含鉍劑四聯(lián)療法的總體根除率僅為77.6%[2]。阿莫西林是根除治療最常用的抗生素，目前國內(nèi)推薦的方案為1 g/次，2次/d給藥，但阿莫西林是時(shí)間依賴性藥物，理論上多次給藥療效更好，國外有研究報(bào)道在三聯(lián)方案中，阿莫西林3次或4次給藥能顯著提高Hp根除率[3]。在鉍劑四聯(lián)療法中阿莫西林每日多次給藥是否影響根除率未見研究報(bào)道。本研究觀察阿莫西林不同給藥次數(shù)對(duì)含鉍劑四聯(lián)療法根除Hp療效的影響，探討阿莫西林在根除Hp中的最佳用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論同意，所有患者簽署知情同意書。選取2016年4月～2017年1月于我院門診就診、Hp陽性的慢性胃炎和消化性潰瘍患者共計(jì)210例，其中男99例，女111例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2次給藥組、3次給藥組、4次給藥組，每組70例。

1.2 方法

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)? 所有患者經(jīng)胃鏡證實(shí)為胃、十二指腸潰瘍、慢性非萎縮性胃炎伴糜爛;年齡為18～60歲;快速尿素酶試驗(yàn)、14C尿素呼氣試驗(yàn)兩項(xiàng)檢查均為陽性者;既往無Hp根除治療史。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)? 近4周內(nèi)使用過抗生素、鉍劑，近2周內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑者;有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者;妊娠或哺乳期婦女;有嚴(yán)重潰瘍并發(fā)癥者，惡性潰瘍或疑為惡性潰瘍者。

1.2.3 治療方法? 各組均予雷貝拉唑10 mg/次（珠海潤都制藥股份有限公司，批號(hào)：20151108）、克拉霉素0.5 g/次（廣東逸舒制藥股份有限公司，批號(hào)：20160117）、膠體果膠鉍膠囊0.2 g/次（山西同達(dá)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：151112701），2次/d口服，此外，2次給藥組給予阿莫西林1 g/次（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，批號(hào)：10120205013），2次/d，口服。3次給藥組給予阿莫西林500 mg/次，3次/d，口服。4次給藥組給予阿莫西林500 mg/次，4次/d，口服，療程2周。用藥期間每周隨訪1次，記錄藥物不良反應(yīng)，矚患者每日記錄服藥情況。完全停藥4周后做14C尿素呼氣試驗(yàn)，陰性者為Hp根除成功。

1.2.4 服藥依從性評(píng)價(jià)? 借鑒范春紅等[4]的評(píng)估服藥依從性的方法單獨(dú)針對(duì)阿莫西林進(jìn)行依從性調(diào)查，患者每日記錄當(dāng)日的服藥情況，包括漏服藥物的次數(shù)和量，每例患者的用藥依從性=患者實(shí)際服藥量/總處方藥量，>90%者為依從性良好，≤90%者為依從性差，各組依從性=依從性良好例數(shù)/總例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基本資料比較

各組性別、年齡和疾病類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 各組Hp根除率比較

2次給藥組、3次給藥組的Hp根除率均顯著低于4次給藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

各組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，多較輕微，無需停藥等處理，各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 各組服藥依從性比較

各組服藥依從性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

我國Hp感染率在50%以上[5]，隨著Hp耐藥等原因，Hp根除率不斷下降，標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法根除率已經(jīng)下降到80%[6]，鉍劑四聯(lián)療法的總體根除率亦不理想[3]。我們以前的研究發(fā)現(xiàn)我院2012年的Hp根除率僅為72.8%[8]。理想的Hp根除率應(yīng)達(dá)到90%以上，京都Hp共識(shí)建議在任何地區(qū)，只用根除率超過90%的方案才可用于經(jīng)驗(yàn)性治療[7]，因而如何提高Hp根除率一直是備受關(guān)注的問題。

阿莫西林是目前根除Hp方案中最常用的抗生素之一，它是青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，耐酸能力強(qiáng)，口服吸收較好，而且對(duì)Hp耐藥率很低且治療失敗后不易產(chǎn)生耐藥，筆者以前的研究證實(shí)在本地區(qū)Hp阿莫西林的耐藥率較低（8.0%）[8]，目前國內(nèi)推薦的使用方案為1 g/次，2次/d餐后口服。但是，阿莫西林是一種時(shí)間依賴性抗生素[9]，半衰期約為1 h，其對(duì)包括Hp在內(nèi)的革蘭陰性菌的抗生素后效益相對(duì)較弱，因而其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過所針對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間，與血藥峰濃度關(guān)系不大，當(dāng)其濃度達(dá)到4～5倍MIC時(shí)殺菌效果最佳，再增加血藥濃度，殺菌效果則不再增加，因而阿莫西林用于臨床抗感染治療的使用方案為0.5 g/次口服，每6～8小時(shí)1次?；诖死碚?，阿莫西林高用藥頻率的二聯(lián)療法（阿莫西林聯(lián)合PPI）在20世紀(jì)90年代曾被歐洲國家廣泛使用[10]，該方案中阿莫西林通常每日給藥3～4次，總劑量達(dá)3 g/d以上，后逐步被三聯(lián)療法取代[11]。近年來由于Hp根除率的下降，二聯(lián)療法再次受到研究者重視，臺(tái)灣一項(xiàng)研究觀察到雷貝拉唑20 mg、阿莫西林750 mg，4次/d給藥的二聯(lián)療法Hp根除率達(dá)到89.3%，顯著優(yōu)于10 d序貫療法（51.8%）、7 d左氧氟沙星三聯(lián)療法（78.6%）[12]。日本一項(xiàng)研究則報(bào)道基于阿莫西林3次和4次給藥的三聯(lián)療法，較2次/d給藥可顯著增加Hp的根除率[2]。

上述結(jié)果提示依據(jù)阿莫西林的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，每日多次給藥可能會(huì)獲得更好的療效，但上述研究多采用二聯(lián)或三聯(lián)療法，目前國內(nèi)外多數(shù)指南均推薦鉍劑四聯(lián)方案作為一線或二線治療方案[13-14]。但是鉍劑四聯(lián)方案的根除率并不樂觀，2013年巴西的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明含鉍劑四聯(lián)療法的總體根除率僅為77.6%[15]，改良鉍劑四聯(lián)方案理應(yīng)受到重視。本研究首次觀察了在鉍劑四聯(lián)方案中采用不同給藥次數(shù)的阿莫西林對(duì)Hp根除率的影響，結(jié)果顯示阿莫西林4次/d給藥的根除率顯著高于3次/d及2次/d（P < 0.05），證實(shí)在臨床實(shí)踐中，阿莫西林4次/d給藥方案療效更佳。而阿莫西林3次/d給藥與2次/d給藥方案的Hp根除率無顯著差異，注意到阿莫西林3次給藥方案中，阿莫西林每日的總劑量為1500 mg，低于另外兩種方案中2000 mg的總劑量，這或許是3次給藥方案未能顯著提高療效的原因之一，可能需要增加3次給藥方案中阿莫西林的劑量來進(jìn)一步評(píng)價(jià)3次給藥的有效性。但考慮到以更低的抗生素總劑量（1500 mg vs. 2000 mg）能獲得相似的療效，這或許有利于減少抗生素的不良反應(yīng)和治療費(fèi)用，也間接提示了阿莫西林每日多次給藥的價(jià)值。

患者的服藥依從性是影響到Hp根除率的重要原因[16]，王淑君等[17]指出阿莫西林2次/d給藥是出于服藥簡便、患者依從性好的考慮。因此本研究觀察了阿莫西林不同給藥次數(shù)對(duì)患者服藥依從性的影響，結(jié)果提示隨著阿莫西林給藥次數(shù)的增加，依從性逐步下降，以4次給藥組的依從性最差，但各組依從性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而且4次給藥組的Hp根除率依然為最高，提示無需過度擔(dān)心多次給藥的依從性對(duì)Hp根除率的影響，這可能是研究醫(yī)師重視與患者耐心細(xì)致的溝通和隨訪，間接提高了所有患者的用藥依從性，從而使各組間的依從性無顯著差異。較多文獻(xiàn)報(bào)道了臨床藥師參與慢性病治療以提高患者依從性的價(jià)值[18]，這也提醒我們，鑒于Hp根除的必要性和根除率不理想的現(xiàn)狀，Hp根除治療中或許也應(yīng)該引入臨床藥師的協(xié)助。

藥物不良反在Hp根除治療中應(yīng)高度注意，國內(nèi)報(bào)道過抗Hp治療導(dǎo)致難辨梭狀芽孢桿菌感染的嚴(yán)重病例[19]，本研究發(fā)現(xiàn)各組的不良反應(yīng)較輕且少見，阿莫西林給藥次數(shù)的多少不影響藥物不良反應(yīng)，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)。本研究的缺陷在于未能監(jiān)測阿莫西林的血藥濃度，對(duì)于時(shí)間依賴性藥物，血清藥物濃度高于MIC的持續(xù)時(shí)間（T > MIC）是決定其抗菌療效的重要參數(shù)，F(xiàn)uruta等[20]的研究觀察了阿莫西林口服750 mg/次、2次/d與500 mg/次、3～4次/d時(shí)T > MIC的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示隨著阿莫西林給藥次數(shù)的增加，T > MIC亦顯著延長，而Hp根除率亦隨之提高，證實(shí)阿莫西林500 mg/次、每日多次給藥的方案可以獲得更理想的血清藥物濃度及持續(xù)時(shí)間。

綜上所述，本研究提示阿莫西林500 mg、4次/d給藥能顯著提高Hp根除率，但多次給藥的確會(huì)影響患者的服藥依從性，因而綜合考慮，本研究認(rèn)為在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案根除率較高的地區(qū)，參考國內(nèi)第5次Hp共識(shí)的推薦，阿莫西林2次/d給藥即可，但是在根除率不理想的地區(qū)以及對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的患者，或許可以考慮選擇阿莫西林4次/d給藥以提高根除率，但需注意加強(qiáng)溝通以提高患者依從性，必要時(shí)可請(qǐng)臨床藥師協(xié)助。

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