陳麗敏 劉歆 閆紅敏

1. 鄭州煤炭工業(yè)(集團)有限責任公司大平煤礦醫(yī)院，河南 鄭州 450000 2. 鄭州人民醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450000 3. 河南省直三院藥學部，河南 鄭州 450000

骨質疏松癥的特征為低骨量和骨組織微結構破壞，因此，骨的脆性增加并且易發(fā)骨折。大約有二分之一的絕經后婦女將在其一生中經歷與骨質疏松癥相關的骨折[1]。由于老年人骨折常導致殘疾并增加死亡風險，因此及時治療骨質疏松癥至關重要[2]。目前已有多種藥物用于預防和治療絕經后骨質疏松癥，這些藥物對骨密度(bone mineral density, BMD)和骨轉換標志物的影響與其在臨床試驗中的抗骨折療效相關。其中抗骨吸收藥物包括雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉)、鮭魚降鈣素鼻噴劑和選擇性雌激素受體調節(jié)劑雷洛昔芬[3]。對絕經后骨質疏松癥婦女進行的對照臨床試驗[4]表明，利塞膦酸鈉、鮭降鈣素和雷洛昔芬均可顯著降低患者椎體骨折的風險，這些藥物中的每一種都能將BMD提高到不同程度。對于患有嚴重骨質疏松癥的婦女或未能對單一抗吸收劑做出最佳反應的婦女，如果將兩種具有不同作用機制的抗吸收劑結合起來，可能會獲得額外的益處[5-6]。實際上，大多先前的研究發(fā)現，與單獨使用任何一種藥物相比，兩種抗吸收療法聯(lián)合給藥時可取得更大的效果。因此，本研究將探討雷洛昔芬聯(lián)合利塞膦酸鈉治療絕經后女性骨質疏松的效果，以便為聯(lián)合治療的可行性提供一定的臨床基礎。

1 材料與方法

1.1 研究對象和研究設計

這項隨機、雙盲臨床試驗在鄭州煤炭工業(yè)(集團)有限責任公司大平煤礦醫(yī)院門診和病房進行。該研究的受試者是健康的絕經后婦女，年齡在55～65歲之間，距末次月經至少有5年時間。參照WHO骨質疏松癥診斷標準，即T值≤-2.5為骨質疏松癥，-1.0

1.2 指標檢測

通過雙能X線骨密度儀(DPX-L，美國 GE Lunar公司)在研究開始時和治療12個月后檢測受試人群腰椎(L1～4)及左側股骨頸的骨密度，誤差系數低于1.5%。在研究開始和結束時取得所有受試者的空腹血樣，將血液樣品以1 000 r/min離心10 min并儲存在-70 ℃下保存，所有評估均在實驗室進行。使用放射免疫法 (ELISA，Ostase, Hypritech, San Diego, CA, USA)測量血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)和血清骨鈣素(BGP)的水平;分析Ⅰ型原骨膠原 N端肽(P1NP)、血清β膠原降解產物(β-CTX)的水平改變;應用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA，Ostase, Hypritech, San Diego, CA, USA)檢測體內孕酮、雌二醇、皮質醇的水平；使用視覺疼痛評分(VAS)進行評估；同時記錄治療期間受試者出現的藥物副作用情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有數據均使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量數據用均數±標準差，應用t檢驗、卡方檢驗和ANOVA比較兩組治療前后指標的差異，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療組患者的腰椎及髖部骨密度與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P均< 0.05);治療組激素水平(雌激素、孕酮和皮質醇)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P< 0.05);兩組骨代謝標志物水平(P1NP、β-CTX、BAP和BGP)之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P均< 0.05)。

治療12 個月，兩組患者腰椎及髖部骨密度均高于治療前(P<0.05)，兩組的VAS評分均低于治療前(P<0.05)；治療組骨密度和VAS評分較對照組改善得更為明顯(P<0.05)。見表1。

表1 VAS評分及骨密度變化比較Table 1 Comparison of BMD and VAS scores between

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

治療組患者治療后血清雌激素和孕酮水平均有下降的趨勢，皮質醇有升高的趨勢，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而對照組與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組用藥前后體內孕酮、雌二醇、皮質醇的變化情況比較Table 2 Comparison of the serum levels of progesterone, estradiol and cortisol in patients of two groups before

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

兩組血清P1NP及β-CTX治療后較治療前明顯下降，BAP和BGP較治療前明顯上升，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而治療組的骨代謝指標變化更為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

組別P1NP/(IU/L)β-CTX/(IU/L)BAP/(U/L)BGP/(μg/L)治療組治療前49.34±16.540.57±0.2912.98±3.726.64±1.35治療后17.36±4.89?#0.13±0.04?#19.34±6.87?#10.23±3.64?#對照組 治療前48.16±16.110.58±0.3213.03±3.626.62±1.37治療后25.23±6.65?0.21±0.04?16.32±6.03?8.67±3.43?

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

治療期間對照組出現惡心、乏力、厭食及頭暈共5例，治療期間治療組出現惡心、乏力、厭食及頭暈共7例，兩組患者經對癥處理后癥狀均得到緩解；兩組患者出現惡心、乏力等不良反應的發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

本研究顯示，與絕經后骨質疏松癥婦女的基線相比，利塞膦酸鈉單獨使用和雷洛昔芬與利塞膦酸鈉聯(lián)合治療均可增加腰椎、股骨頸骨密度，并在12個月內顯著降低骨轉換速度。聯(lián)合治療對BMD和骨轉換標志物的效果顯著優(yōu)于單獨使用利塞膦酸鈉。

對于骨折的預防被認為是確定抗骨吸收治療功效的“黃金標準”。然而，由于抗吸收劑預防骨折的試驗藥物價格昂貴且在后期難以執(zhí)行[7]。臨床試驗的結果以及目前對骨骼脆性病理生理學的理解支持使用BMD和骨生化標志物作為臨床療效的指標[8]。骨強度反映骨量和骨質量，骨質量取決于骨骼結構、周轉、損傷累積、礦化和基質。此次研究中報告的骨轉換標志物的減少與早期研究[9]中公布的相同。在骨代謝標志物數據檢測的基礎上，聯(lián)合療法比單一療法更有效。然而，尚不清楚抗重吸收劑能夠在多大程度上安全地抑制骨轉換率。可能存在過度抑制骨轉換，導致骨骼微損傷、畸形累積和骨脆性增加的可能性。骨組織形態(tài)計量學研究[10]已經確定聯(lián)合抗骨吸收治療與任何影響骨質量的變化無關。

Delmas等[11]對雷洛昔芬4年延長期間的骨折風險進行了事后分析。每天使用60 mg雷洛昔芬治療，可使一個或多個新發(fā)椎體骨折的風險降低39%(RR: 0.64，95%CI: 0.53～0.76)，但是非椎體骨折的風險并沒有明顯下降。一項為期2年的研究[12]表明，服用雌激素和雙膦酸鹽聯(lián)合治療的年輕女性的BMD高于接受單藥治療的女性；此外，聯(lián)合治療組報告的骨折數量低于各個治療組的報告數量。理論上，雌激素和雙膦酸鹽的組合對于骨質疏松癥治療更為理想，但經婦女健康倡議(WHI)研究后，不再推薦激素替代療法(HRT)作為老年絕經后骨質疏松癥的一線治療方法。

本研究中的所有治療均具有良好的耐受性。治療組之間在總體不良反應發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，包括上消化道或血管收縮不良反應的發(fā)生率。有學者[13]認為，雙膦酸鹽治療期間報告的上消化道不良事件可能反映了高發(fā)生率，而代表最高證據水平的隨機對照試驗表明，雙膦酸鹽治療上消化道問題的風險很小或沒有增加。有研究[14]報道，雷洛昔芬嚴重的不良反應包括形成深靜脈血栓。然而，在筆者的研究中，均未發(fā)現這些不良反應。在本研究中，與單獨使用利塞膦酸鈉相比，聯(lián)合使用利塞膦酸鈉和雷洛昔芬顯著改善了血清激素水平。當給予單獨的抗吸收劑治療時，有些女性對于治療的反應不佳甚至出現BMD下降，所以會嘗試進行抗骨吸收藥物的聯(lián)合應用。雖然BMD有可能會提升，但預防骨折療效的改善并不明顯[15]。應考慮的其他因素包括與每種治療相關的骨外效益以及伴隨患者的其他疾病的風險因素。聯(lián)合治療會增加不良事件的發(fā)生率、嚴重程度或類型。最重要的是，對于某些患者而言，聯(lián)合治療所產生的額外費用可能過高。在決定采用這種方案之前，患者和醫(yī)生應仔細權衡聯(lián)合抗吸收治療的風險與益處。

總之，本研究表明，聯(lián)合使用雷洛昔芬和利塞膦酸鈉治療絕經后婦女骨質疏松癥，可顯著增加患者腰椎、股骨頸骨密度，并減少骨轉換率，改善VAS評分和激素水平。聯(lián)合治療的效果比單一使用利塞膦酸鈉治療的效果更為明顯。