張?zhí)?呂珊 殷泉忠 丁國(guó)憲*

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 210029 2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科, 江蘇 江陰 214400

2型糖尿病 (type 2 diabetes，T2DM) 是老年人常見(jiàn)的慢性疾病之一。25(OH) D是機(jī)體內(nèi)環(huán)境中含量最高、最不易分解的維生素D，通常被用于反映血清維生素D水平[1]。相關(guān)研究表明，25(OH)D缺乏現(xiàn)象在老年T2DM患者中普遍存在[2]；25(OH)D缺乏可通過(guò)人體胰島素的分泌減少、人體炎癥反應(yīng)增加等多種途徑加快老年T2DM的發(fā)展[3-4]。骨質(zhì)疏松癥 (osteoporosis，OP) 是一種骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞的代謝性骨病綜合癥。25(OH) D 缺乏將引起機(jī)體骨轉(zhuǎn)換減少、骨吸收抑制，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[5]。肌少癥(sarcopenia)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種與血脂代謝及胰島素抵抗有關(guān)的增齡性疾病，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為骨骼肌質(zhì)量減少、強(qiáng)度減弱、功能下降。相關(guān)研究提示，老年T2DM患者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率與健康人相比明顯升高，骨骼肌質(zhì)量與健康人相比明顯降低，且四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle mass index, ASMI)與2型糖尿病患者發(fā)生OP的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[6-7]。至于老年T2DM患者血清中25(OH) D與OP、肌少癥之間的具體關(guān)系如何，目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，故本研究擬通過(guò)觀察血清25(OH) D水平在老年T2DM患者或合并骨質(zhì)疏松或骨骼肌質(zhì)量減少患者等各組人群之間的差異，探討它們之間的相互關(guān)系，為臨床早期聯(lián)合防治老年T2DM、骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少的發(fā)生提供新的思路。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2015年12月至2017年12月在我院內(nèi)分泌科及老年醫(yī)學(xué)科住院的280例老年T2DM患者作為觀察組。其中，男195例、女85例，平均年齡(69.6±7.3)歲，平均身高(164.9±8.5)cm，平均體重(64.41±10.15)kg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(23.71±3.44)kg/m2。同時(shí)選取在我院健康體檢的135例非糖尿病老年人作為對(duì)照組。其中，男98例、女37例，平均年齡(68.5±7.8)歲，平均身高(164.4±8.9)cm，平均體重(62.23±8.93)kg，BMI(23.99±4.36)kg/m2。2組間年齡(t=1.519，P=0.13)，性別(χ2=0.206，P=0.71)，平均身高(t=0.652，P=0.515)，平均體重(t=1.437，P=0.152)，BMI(t=-0.83，P=0.407)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得所有研究對(duì)象的知情同意。

1.2 入組排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入組標(biāo)準(zhǔn)：觀察組入組標(biāo)準(zhǔn)：①有自主活動(dòng)能力，一般情況良好；②年齡在60～80歲之間；③符合中國(guó)2型糖尿病防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：符合上述①②標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在甲狀腺功能異常、藥物性肝炎、慢性病毒性肝炎和其他疾病所致的肝病等的患者；②繼發(fā)性糖尿病、1型糖尿病、有糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲性綜合征、乳酸性酸中毒及低血糖癥等急性并發(fā)癥病史；③合并嚴(yán)重心臟、肝腎功能損害或存在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腫瘤、嚴(yán)重感染等疾病者；④近期曾行手術(shù)或受過(guò)嚴(yán)重外傷者；⑤無(wú)自主活動(dòng)能力，合并精神疾病者；⑥服用維生素D、性激素、糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物、抗凝藥物及影響骨代謝的藥物者。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：除上述標(biāo)準(zhǔn)外，還需排除2型糖尿病患者。

1.3 BMD測(cè)定和骨質(zhì)疏松的判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用雙能X線骨密度儀(GE Lunar Prodigy)檢測(cè)受試者腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、髖部的骨密度(bone mineral density，BMD)及骨密度T值。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2011年推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如有一個(gè)或以上部位骨密度值低于正常同性別峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨質(zhì)疏松[8]。

1.4 四肢骨骼肌質(zhì)量測(cè)定和肌量減少定義及評(píng)定

采用生物電阻抗測(cè)試法(bio impedance analysis，BIA)測(cè)量受試者體表面積、四肢骨骼肌肉量、內(nèi)臟脂肪面積等各項(xiàng)指標(biāo)。參照2014年AWSG(亞洲肌少癥工作組)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle mass index，ASMI)：男性<7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2定義為肌量減少[9]。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有受試者均行血清25(OH) D及血生化指標(biāo)檢測(cè)(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿素氮等)測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組的骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少發(fā)生率的比較

觀察組的骨質(zhì)疏松發(fā)生率、骨骼肌質(zhì)量減少發(fā)生率以及骨質(zhì)疏松合并骨骼肌量減少發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1觀察組和對(duì)照組骨質(zhì)疏松及骨骼肌質(zhì)量減少的發(fā)生率比較[n(%)]

Table1Comparison of the osteoporosis and skeletal muscle mass reduction between the observation group and the control group[n(%)]

組別例數(shù)骨質(zhì)疏松骨骼肌質(zhì)量減少骨質(zhì)疏松合并骨骼肌質(zhì)量減少觀察組28092(32.8)85(30.3)41(14.6)對(duì)照組13526(19.2)23(17.0)8(5.9)χ2值8.2768.3946.646P值0.0040.0030.001

2.2 觀察組和對(duì)照組的骨密度、骨骼肌檢測(cè)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

觀察組和對(duì)照組在腰椎BMD、骨密度T值、ASMI、血清25(OH)D水平以及血生化各項(xiàng)指標(biāo)方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，骨密度檢測(cè)的4個(gè)部位中，僅腰椎BMD在兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，故選取腰椎BMD作為下文分析的參考指標(biāo)。見(jiàn)表2。

表2 骨密度、骨骼肌檢測(cè)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在兩組之間的比較Table 2 Comparison of bone mineral density, skeletal muscle detection, and laboratory examination between the two groups

2.3 老年T2DM患者血清25(OH) D水平差異

進(jìn)一步比較老年T2DM患者血清中25(OH) D 水平，發(fā)現(xiàn)老年T2DM組>老年T2DM+肌少組>老年T2DM+骨松組>老年T2DM +骨松+肌少組。見(jiàn)圖1。

2.4 25(OH)D不同程度缺乏的老年糖尿病患者的BMD(腰椎)、ASMI的差異

比較BMD(腰椎)、ASMI在25(OH)D不同程度缺乏的老年糖尿病患者中的差異，發(fā)現(xiàn)不同組別中的BMD(腰椎)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；除了充足組和不足組之間的ASMI的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，缺乏組和嚴(yán)重缺乏組與各組間的ASMI則差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)圖2。

2.5 相關(guān)分析及回歸分析

Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者血清25(OH) D水平與BMD(r=0.703，P<0.05)、ASMI(r=0.536，P<0.05)均呈顯著正相關(guān)關(guān)系，BMD與ASMI (r=0.381，P<0.05)也呈顯著正相關(guān)關(guān)系。見(jiàn)圖3。

圖1 各組老年糖尿病患者的血清25(OH) D 水平的差異注：與老年T2DM組比較，△P<0.05；與老年T2DM+肌少組比較，▲P<0.05；與老年T2DM+骨質(zhì)疏松組比較，※P<0.05。Fig.1 The differences of serum 25(OH) D between the two groups

圖2 25(OH)D不同程度缺乏的老年糖尿病患者的BMD(腰椎)、ASMI的差異注：25(OH)D充足組≥30ng/mL；維生素D不足組≥20且<30 ng/mL；維生素D缺乏組≥10且<20 ng/mL；維生素D嚴(yán)重缺乏組<10 ng/mL。與充足組比較，△P<0.05；與不足組比較，▲P<0.05；與缺乏組比較，※P<0.05。Fig.2 The differences of BMD (lumbar vertebrae) and ASMI among patients with different status of 25(OH) D deficiency

圖3 老年T2DM患者的血清25(OH) D水平、BMD、ASMI三者相關(guān)性分析Fig.3 Correlation among serum 25(OH) D levels, BMD, and ASMI in elderly patients with T2DM

Logistic回歸分析，以所有受試者有無(wú)骨質(zhì)疏松為應(yīng)變量，自變量為入選的相關(guān)因素：有無(wú)25(OH)D缺乏、有無(wú)糖尿病以及年齡，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的血清25(OH) D缺乏(OR=14.47，P=0.005)、糖尿病(OR=8.52，P=0.041)以及年齡因素(OR=1.31，P=0.011)是發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素；再以所有受試者有無(wú)骨骼肌質(zhì)量減少為應(yīng)變量，自變量為入選的相關(guān)因素：有無(wú)25(OH) D缺乏、有無(wú)糖尿病以及年齡，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的血清25(OH) D缺乏(OR=11.59，P=0.015)和年齡因素(OR=1.268，P=0.025)是發(fā)生骨骼肌質(zhì)量減少的危險(xiǎn)因素。

3 討論

我國(guó)在2008年、2013年T2DM患病率調(diào)查顯示，老年人(≥60 歲)T2DM的患病率均在20%以上[10]。老年糖尿病患者容易發(fā)生多種合并癥，其中骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少較為常見(jiàn)[11]。骨質(zhì)疏松以腰酸背痛及肌肉疼痛為主要癥狀，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致骨折，影響患者的生活質(zhì)量[12]。骨骼肌質(zhì)量減少常與增齡、內(nèi)分泌代謝異常、營(yíng)養(yǎng)攝入不足等有關(guān)，易引起肌肉衰減綜合征，是老年人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

糖尿病患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人群，Schwartz等[13]報(bào)道T2DM患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率可達(dá)20%～60%。本研究中，老年T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為32.8%，明顯高于對(duì)照組(19.2%)。既往研究證實(shí)，骨骼肌質(zhì)量和功能隨年齡增加而不斷衰減，一般50歲以上人群的骨骼肌質(zhì)量以平均1%～2%的速度逐年減少，60歲以上肌肉慢性丟失量約為30%，80歲以上約丟失50%[14]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者發(fā)現(xiàn)糖尿病與肌少癥存在聯(lián)系，甚至認(rèn)為肌少癥是糖尿病的一種并發(fā)癥。國(guó)外Kim等[15]研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上糖尿病患者中，男性肌少癥患病率為19%，女性為27%。李亞奧[16]研究亦發(fā)現(xiàn)，北京地區(qū)55歲以上男性T2DM患者肌少發(fā)病率為28.57%，而本研究老年T2DM患者骨骼肌質(zhì)量減少的發(fā)生率為30.3%，與李?yuàn)W亞的結(jié)果基本一致，高于國(guó)外研究結(jié)果。種族不同、研究對(duì)象來(lái)源不同、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同等可能是患病率差異存在的原因，另一方面或許可以說(shuō)明我國(guó)老年T2DM患者的骨骼肌質(zhì)量減少情況更為嚴(yán)重。骨質(zhì)疏松及骨骼肌質(zhì)量減少在老年2型糖尿病患者中是普遍存在的，發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血糖正常人群，這三者之間的影響因素目前尚不明確，本研究發(fā)現(xiàn)25(OH) D在其中發(fā)揮重要作用。

老年T2DM患者普遍存在25(OH) D缺乏現(xiàn)象，可能與增齡、胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞功能降低有關(guān)；25(OH) D缺乏又會(huì)加重胰島素抵抗，進(jìn)一步引起血糖升高，有研究表明，低水平25 (OH) D是老年T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，25(OH)D水平的變化可以作為預(yù)測(cè)老年T2DM病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，老年T2DM患者25(OH) D 平均水平為(19.36±6.2)ng /mL，顯著低于對(duì)照組水平(21.85±3.5)ng /mL。

維生素D的基本生理功能是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，主要通過(guò)以下途徑調(diào)節(jié)鈣磷代謝：①促進(jìn)腸鈣的吸收、提高血鈣濃度、促進(jìn)骨骼礦化；②抑制PTH的合成和分泌； ③作用于成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，同時(shí)也促進(jìn)Ⅰ型膠原和骨鈣素的合成。既往多項(xiàng)研究顯示維生素D缺乏與中老年人甲狀旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丟失、跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高呈相關(guān)性，是發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。另一方面，維生素D與肌細(xì)胞上的特異性受體相結(jié)合，促進(jìn)肌細(xì)胞分化、增殖和相關(guān)蛋白質(zhì)合成，從而増加骨骼肌的質(zhì)量和改善肌肉功能[5]。在基因?qū)W水平上，維生素D可能通過(guò)調(diào)控某種骨骼肌相關(guān)蛋白的表達(dá)水平來(lái)影響肌肉的質(zhì)量和功能[17]。大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平下降與骨骼肌力量及質(zhì)量下降有關(guān)，存在劑量-反應(yīng)關(guān)系[18]。而本研究中通過(guò)比較老年2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少患者血清中25(OH) D水平，發(fā)現(xiàn)老年T2DM組>老年T2DM+骨質(zhì)疏松組>老年T2DM+肌少組>老年T2DM +骨質(zhì)疏松+肌少組。25(OH) D在老年T2DM同時(shí)合并骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少患者中水平最低，提示25(OH) D 的缺乏既增加老年T2DM患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)性，又增加骨骼肌質(zhì)量減少的風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者血清25(OH) D水平與BMD、ASMI呈顯著正相關(guān)關(guān)系，BMD與ASMI也呈顯著正相關(guān)關(guān)系。既往研究表明，骨骼肌質(zhì)量減少是骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素[19]。骨肉相連，骨骼肌所產(chǎn)生的機(jī)械負(fù)荷調(diào)節(jié)對(duì)成骨細(xì)胞形成骨結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)骨密度起著重要的刺激作用，一旦骨骼肌的質(zhì)量和力量下降，造成骨吸收增加、骨形成減少，極易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[18]，本研究與此相符合。

通過(guò)Logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者的血清25(OH) D缺乏和年齡因素是發(fā)生肌少癥的危險(xiǎn)因素；而發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素除了上述二者，糖尿病亦是其中不可忽視的重要因素。

綜上所述，維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少在老年T2DM患者中的發(fā)病率均高于正常老年人群。維生素D缺乏是老年T2DM患者骨質(zhì)疏松與骨骼肌質(zhì)量減少共同的危險(xiǎn)因素，維生素D越低，老年T2DM患者骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少越嚴(yán)重。因此，對(duì)老年T2DM尤其是合并骨質(zhì)疏松、骨骼肌質(zhì)量減少的人群應(yīng)及時(shí)進(jìn)行25(OH)D水平的早期檢測(cè)、早期篩查以實(shí)現(xiàn)早期預(yù)防和及時(shí)干預(yù)。維生素D的補(bǔ)充治療或許可以改善老年2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松以及骨骼肌質(zhì)量減少的預(yù)后。