杜文興 沃楊 盧通 王元勇 矯文捷

1 前言

肺癌是目前最常見的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占85%以上[1,2]。隨著靶向癌基因的發(fā)現(xiàn)和對(duì)NSCLC進(jìn)展分子驅(qū)動(dòng)因素的研究不斷發(fā)展，NSCLC患者的生存結(jié)果不斷改善。2004年首次發(fā)現(xiàn)NSCLC患者細(xì)胞內(nèi)發(fā)生表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變[3]，大約10%-15%高加索患者和高達(dá)50%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR突變[4-6]，其中女性多發(fā)，多數(shù)患者不吸煙或輕度吸煙，組織病理學(xué)以肺腺癌為主[7]。我國最新的指南推薦EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）作為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

多項(xiàng)臨床研究[8-14]明確證實(shí)，相比于傳統(tǒng)化療，伴有EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs單藥治療更敏感，EGFR-TKIs治療的總有效率（overall response rate, ORR）大于70%，中位無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）長達(dá)9.6個(gè)月-18.9個(gè)月，中位總生存期（overall survival, OS）達(dá)21.6個(gè)月-34.1個(gè)月。然而，因?yàn)镋GFR罕見突變相對(duì)治療效果較差，會(huì)對(duì)研究結(jié)果帶來負(fù)面影響，所以大部分研究EGFR-TKIs療效的臨床試驗(yàn)都不包含罕見突變患者[15,16]，另外EGFR罕見突變本身就少見，就導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中這部分患者數(shù)量較少。由于EGFR罕見突變患者樣本量少且具有高度異質(zhì)性，EGFR-TKIs對(duì)EGFR罕見突變患者的療效至今仍然不清楚。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，EGFR罕見突變的檢出率會(huì)不斷增加，更清楚地了解這部分患者對(duì)各種TKIs治療的敏感性有著重要意義。本文就EGFR罕見突變類型與EGFRTKIs的療效關(guān)系進(jìn)行綜述，為攜帶EGFR罕見突變的晚期NSCLC患者合理選擇治療方式提供指導(dǎo)和建議。

2 EGFR的生物學(xué)特征和EGFR基因突變

表皮生長因子受體（EGFR/her1/erbB1）屬于酪氨酸激酶受體家族，也被稱作HER家族或erbB家族，這個(gè)家族其他成員包括HER-2（Neu, ErbB2）、HER-3（ErbB3）和HER-4（ErbB4）。EGFR是一種跨膜受體，結(jié)構(gòu)上分為胞外區(qū)（細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)）、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)（細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)）三部分。當(dāng)EGFR胞外區(qū)與相應(yīng)配體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)被激活，導(dǎo)致自身磷酸化，從而為多種下游分子提供停泊位點(diǎn)，啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[17]。EGFR-TKIs就是一類作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的小分子藥物，通過阻斷EGFR信號(hào)通路，從而抑制NSCLC的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲[18]。

EGFR基因位于第七號(hào)染色體短臂（7p12-14）上，長約118 kb，由28個(gè)外顯子組成[17]。編碼EGFR激酶域的基因位于18號(hào)-24號(hào)外顯子，而NSCLC患者EGFR突變主要發(fā)生在18號(hào)-21號(hào)外顯子，當(dāng)編碼EGFR激酶域的基因發(fā)生突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致受體激酶活性增加，所以EGFR基因突變常被稱為EGFR激活突變[19,20]。其中19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變，這兩種突變類型約占所有EGFR突變的90%，被稱為EGFR常見突變或EGFR經(jīng)典突變，且這兩種突變都會(huì)導(dǎo)致酪氨酸激酶域的激活（與對(duì)EGFR-TKIs的敏感性相關(guān)），所以這兩種突變又常被稱為EGFR敏感突變[21]。而其他EGFR突變類型因突變率低，一般統(tǒng)稱為EGFR罕見突變或EGFR不常見突變[22]，包括G719突變、E709X突變、19號(hào)外顯子插入突變、20號(hào)外顯子插入突變、T790M點(diǎn)突變、S768I點(diǎn)突變、L861Q點(diǎn)突變等。

3 18號(hào)外顯子突變

18號(hào)外顯子突變約占所有EGFR突變的3%-4%，包括點(diǎn)突變和缺失/插入突變，其中點(diǎn)突變包括G719X及其變體（G719A/G719S/G719C等）和E709X，缺失突變包括delE790_T710insD等。

G719X點(diǎn)突變是18外顯子突變最常見的突變類型，約占EGFR罕見突變的20%[23]。Kobayashi等[24]的研究提出，與第一代TKIs相比，G719X突變對(duì)第二代TKIs（阿法替尼或來那替尼）的敏感性更強(qiáng)。大量臨床研究結(jié)果支持這一觀點(diǎn)（表1）[10,22,23,25-29]，第一代TKIs治療G719X突變的NSCLC患者的反應(yīng)較好（ORR：14%-53.3%，中位PFS：5.98個(gè)月-11.6個(gè)月，中位OS：16.4個(gè)月-25.2個(gè)月），但相比于經(jīng)典突變敏感性還是略低；而第二代TKIs治療G719X突變的NSCLC患者的總有效率為75%-77.8%，中位無進(jìn)展生存期為12.1個(gè)月-13.8個(gè)月，中位總生存期為26.9個(gè)月，敏感性與經(jīng)典突變相似，可見G719X突變對(duì)第二代TKIs的敏感性要更高。目前尚缺乏G719X突變對(duì)第三代TKIs敏感性的臨床研究。所以，推薦攜帶G719X突變的晚期NSCLC患者首選第二代EGFRTKIs作為一線治療。

E709X點(diǎn)突變占所有EGFR突變的比例小于0.5%[23]。由于檢測(cè)技術(shù)的限制，E709X突變的發(fā)生率偏低，又因其多與其他突變聯(lián)合出現(xiàn)，所以有關(guān)E709X突變與TKIs療效關(guān)系的系統(tǒng)研究較少。Wu等[30]的研究證明（表1），E709X突變對(duì)第一代TKIs敏感，但敏感性比EGFR經(jīng)典突變略低（ORR： 50.0% vs. 74.1%）。雖然沒有大樣本臨床試驗(yàn)證明E709X與第二代TKIs療效的關(guān)系，但Heigener等[31]的研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象，經(jīng)一線治療進(jìn)展后的10例G719X突變患者，再用阿法替尼治療失敗時(shí)間為2.6個(gè)月，而攜帶E709X突變的4例患者治療失敗時(shí)間達(dá)12.2個(gè)月，這個(gè)結(jié)果提示E709X突變可能對(duì)第二代TKIs阿法替尼更敏感?，F(xiàn)在的問題是E709X突變患者接受不同EGFR-TKIs治療獲益是否相同，則需要大樣本量的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

在所有18號(hào)外顯子缺失突變中，delE790_T710insD突變是最為常見的一種類型，約占總EGFR突變的0.16%[28]。目前暫時(shí)缺乏delE790_T710insD突變與第一代TKIs療效關(guān)系的系統(tǒng)研究，Kobayashi等[32]的臨床前研究則認(rèn)為該突變是對(duì)EGFR-TKIs最不敏感的18號(hào)外顯子突變。后來Wu等[30]報(bào)道的5例delE790_T710insD突變患者對(duì)第一代TKIs治療的反應(yīng)均較差（表1）。但最近1例個(gè)案報(bào)道[33]表明該突變患者接受阿法替尼治療兩個(gè)月后，影像學(xué)顯示病灶明顯縮小，這提示我們delE790_T710insD突變患者可能對(duì)第二代TKIs敏感。其他更少見的18號(hào)外顯子基因突變對(duì)EGFR-TKIs有反應(yīng)的包括：V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P等；對(duì)EGFRTKIs耐藥的包括：E711K、G721D、G729R、I744M、K708M、L692P、L703F、L703P等；敏感性不確定的有：I715S、L718P、L688P、P694X、G724S等[34]。

4 19號(hào)外顯子突變

19號(hào)外顯子突變包括一種經(jīng)典突變即缺失突變（約占所有EGFR突變的50%）[35]，其他則是罕見突變包括不常見缺失突變、插入突變和點(diǎn)突變等。

19號(hào)外顯子缺失突變主要是指保守模體LREA（殘基747-750）缺失（屬于經(jīng)典突變類型），其中最常見的一種類型是delE746-A750（66.1%），其次是delL747-P753insS（56.8%）；但仍存在幾種其他不常見缺失突變類型，不同缺失突變類型對(duì)EGFR-TKIs的敏感性并不相同[36,37]。Kuei-Pin等[36]的研究提出，在不同氨基酸位置缺失的NSCLC患者中，EGFR-TKI治療的反應(yīng)可能不同，19號(hào)外顯子非LRE缺失的患者對(duì)EGFR-TKIs的反應(yīng)比LRE缺失的患者更差。這一研究提示，并不是所有19外顯子缺失突變都對(duì)EGFR-TKIs有很好的敏感性，隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，針對(duì)19號(hào)外顯子非LRE缺失的患者應(yīng)如何用藥，將會(huì)成為下一步研究的一個(gè)重要方面。

19號(hào)外顯子插入突變即使在罕見突變中也較少見，約占所有EGFR突變的0.2%。最早有病例報(bào)道[38]表示1例伴19外顯子插入突變NSCLC患者對(duì)第一代TKIs吉非替尼敏感，無進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月，總生存期為29.5個(gè)月。之后He等[39]的體外試驗(yàn)表明，攜帶19外顯子插入突變的Ba/F3細(xì)胞對(duì)第一、二代TKIs敏感，但比經(jīng)典突變的敏感性低。且Lin等[40]的臨床試驗(yàn)也證明了這一觀點(diǎn)（表2），3例19號(hào)外顯子插入突變患者對(duì)TKIs治療具有敏感性，結(jié)果為1例部分緩解，1例病情穩(wěn)定，1例病情進(jìn)展。結(jié)合公開數(shù)據(jù)分析得出，19外顯子插入突變患者接受EGFR-TKI治療的敏感性低于經(jīng)典突變患者（ORR: 56%，中位PFS: 10.4個(gè)月）。由于該突變發(fā)生率低，19號(hào)外顯子插入突變與TKIs療效的關(guān)系仍需要更多大樣本量的系統(tǒng)研究證實(shí)。

表1 攜帶EGFR18號(hào)外顯子基因突變的患者對(duì)EGFR-TKIs的療效Tab 1 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 18 mutation

其他19號(hào)外顯子罕見突變類型報(bào)道較少，它們對(duì)不同EGFR-TKIs的敏感性也各不相同，對(duì)TKIs有反應(yīng)的包括：P733L/S、N756D、E758G、N756D、E758G等；對(duì)TKIs耐藥的包括：D761Y/N、E746V、L747S/P、R748W、V742A等；敏感性不確定的有：G735S、P733L、S752Y、T751I、V738F、V742A等[34]。

5 20號(hào)外顯子突變

20號(hào)外顯子突變包括插入突變，T790M點(diǎn)突變和S768I點(diǎn)突變等。20號(hào)外顯子插入突變是EGFR罕見突變中最常見的一種突變類型，約占EGFR罕見突變的30%，占所有EGFR突變的4.8%-12%，已檢測(cè)出64種不同的突變亞型，其中最常見的一種是D770_N771>ASVDN（21%）[23,41,42]。突變插入的位置和大小變化很大，從3 bp-12 bp不等，這可能是該突變患者對(duì)EGFR-TKIs的敏感性高度異質(zhì)的原因[37,41,43]。既往研究[22,23,41]表明（表3），當(dāng)接受第一、二代EGFR-TKIs治療時(shí)，攜帶20號(hào)外顯子插入突變患者的總有效率為0%-11%，中位無進(jìn)展生存期為2個(gè)月-3個(gè)月，總生存期與野生型EGFR患者相似?？梢姅y帶20外顯子插入突變的患者對(duì)第一、二代TKIs藥物反應(yīng)較差，可將化療作為該突變患者的一線治療方案。而最近Lee等[44]的臨床前研究表明，第三代EGFR-TKI奧西替尼對(duì)包括H773insH突變體在內(nèi)的20號(hào)外顯子插入突變細(xì)胞和野生型EGFR細(xì)胞均有較強(qiáng)的殺傷作用。隨后Fang等[42]的臨床研究首次證實(shí)了奧西替尼在20號(hào)外顯子插入突變的晚期NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性（中位PFS：6.2個(gè)月）。由此可知，20號(hào)外顯子插入突變患者接受第三代TKIs奧西替尼治療受益可能會(huì)更好，但仍需要更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。近來有體外研究[45]用阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療20外顯子插入突變，結(jié)果表明，對(duì)于EGFR A767_V769dupASV和EGFR Y764_V765insHH，西妥昔單抗或阿法替尼單獨(dú)治療對(duì)腫瘤的形成無明顯抑制作用；然而，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療對(duì)腫瘤生長有顯著抑制作用，且無明顯的體質(zhì)量減輕和皮疹。這提示我們當(dāng)TKIs治療反應(yīng)欠佳時(shí)，可以考慮聯(lián)合其他藥物共同使用，或許會(huì)有更好的療效。

表2 攜帶EGFR 19號(hào)外顯子基因突變的患者對(duì)EGFR-TKIs的療效Tab 2 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 19 mutation

表3 攜帶EGFR 20號(hào)外顯子基因突變的患者對(duì)EGFR-TKIs的療效Tab 3 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 20 mutation

原發(fā)性T790M突變發(fā)生率約占所有EGFR的3%[46]，該突變對(duì)第一、二代EGFR-TKIs的敏感性偏低。有研究證明（表3）[22,26,47]，攜帶T790M突變的患者接受第一、二代EGFR-TKIs治療后中位無進(jìn)展生存期為1.4個(gè)月-2.9個(gè)月，中位總生存期為14.9個(gè)月-16.89個(gè)月；即使與敏感突變共存，復(fù)合T790M突變對(duì)第一、二代TKIs的敏感也不高。T790M突變還被認(rèn)為是第一、二代EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制中最常見的突變類型，對(duì)TKIs獲得性耐藥的患者中約50%存在繼發(fā)性T790M突變[48]。但隨著第三代TKIs的出現(xiàn)，繼發(fā)性T790M突變患者有了更好的生存結(jié)果，Mok等[49]的III期研究比較了奧西替尼和傳統(tǒng)化療對(duì)T790M耐藥突變NSCLC患者的療效，研究結(jié)果顯示，奧西替尼組明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療組（ORR：71% vs 31%，中位PFS：10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月），且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效更好。雖然已證實(shí)奧西替尼對(duì)T790M突變具有很好的療效，但其治療一段時(shí)間后會(huì)再次出現(xiàn)耐藥的情況，而對(duì)于奧西替尼發(fā)生耐藥的后續(xù)治療仍有待進(jìn)一步的研究。

S768I點(diǎn)突變可以單獨(dú)發(fā)生，但常與其他EGFR敏感突變共同出現(xiàn)，約占所有EGFR突變的2%-3%。Leventakos等[50]的研究證實(shí)S768I突變對(duì)第一代EGFR-TKIs敏感，但敏感性差異很大（PFS：3個(gè)月-20個(gè)月，OS：5個(gè)月-51個(gè)月），且多項(xiàng)臨床研究證明（表3）[6,22,25,27,28,51]，S768I點(diǎn)突變對(duì)第一代TKIs的敏感性略低于經(jīng)典突變（ORR：50%，中位PFS：6個(gè)月-8個(gè)月)。Banno等[52]的體外研究指出，相比于第一、三代TKIs，S768I突變對(duì)第二代TKIs阿法替尼有更高的敏感性，臨床研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)（表3）[22]，S768I突變患者接受阿法替尼治療的總有效率為100%，中位無進(jìn)展生存期為14.7個(gè)月，遠(yuǎn)比第一代TKIs的敏感性好。因此，S768I突變患者選擇第二代TKIs治療獲益會(huì)更大，但也應(yīng)注意個(gè)體的敏感性差異。

20號(hào)外顯子其他罕見突變對(duì)TKIs敏感的突變有：V765A、T783A、V774A、S784P、R776C、R776H、V765M、G779C、G779F、G779S、T783A、T783I、L798F、L798H、K806E、Q812R、L814P等；不敏感的突變有：D770_N771 ins NPG/D770_N771insNPG、N771GY delN771insGY、N771dupN A767_V769dupASV、H773_V774insH，、770_771ins VDSVDNP等；突變敏感性不確定的有：G810S、L792P、T783A等[34]。

6 21號(hào)外顯子突變

21號(hào)外顯子突變除包括一種經(jīng)典突變即L858R點(diǎn)突變（約占所有EGFR突變的40%）之外[35]，還包括一部分對(duì)TKIs反應(yīng)不同的點(diǎn)突變。Leduc等[53]的研究表明，這些點(diǎn)突變多數(shù)對(duì)EGFR-TKIs的敏感性要比L858R點(diǎn)突變低（中位PFS：4.5個(gè)月 vs 10.4個(gè)月，P=0.003；OS：12.2個(gè)月 vs 16.9個(gè)月，P=0.04）。21號(hào)外顯子突變除L858R點(diǎn)突變以外最常見的就是L861Q點(diǎn)突變，約占所有EGFR突變的1%[54]。多項(xiàng)研究[10,26,27,55-57]表明（表4），L861Q突變對(duì)第一代EGFR-TKIs敏感（ORR：33.3%-46.7%，PFS：5.16個(gè)月-8.90個(gè)月，OS：14.49個(gè)月-21.98個(gè)月），但敏感性不如經(jīng)典突變，而且復(fù)合L861Q突變對(duì)一代TKIs的敏感性比L861Q單突變要好得多（ORR: 88.9% vs 39.6%）。Yang等[22]的分析表明L861Q突變患者接受阿法替尼治療的總有效率為56.3%、無進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月、總生存期為17.1個(gè)月。可見第二代TKIs治療L861Q突變患者的療效比第一代TKIs更好，這與18外顯子G719X突變，20外顯子S861I突變具有相似性。攜帶L861Q突變的患者對(duì)第三代TKIs的敏感性至今沒有系統(tǒng)臨床研究，但Masuzawa等[58]的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)合T790M的L861Q突變對(duì)第三代EGFR-TKIs的敏感性要比復(fù)合T790M的經(jīng)典突變高10倍-100倍，這提示我們第三代TKIs對(duì)伴有L861Q突變患者可能有不錯(cuò)的療效，期待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。目前還是認(rèn)為L861Q突變患者選擇二代TKIs阿法替尼作為首選治療獲益更大。

其他21外顯子罕見突變發(fā)生率低，它們對(duì)EGFRTKIs有反應(yīng)的有：A871V/G、E868G、L836C、L838P、L839T、L861Q/R、L863D等；耐藥的有：G857E、V851I、A859T、G863S、G874S、K860E、L862Y、N826Y、N826S等；敏感性不確定的有：E866K、H835L、H870R、I853T、T847I、V851X等[34]。

表4 攜帶EGFR 21號(hào)外顯子基因突變的患者對(duì)EGFR-TKIs的療效Tab 4 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 21 mutation

7 復(fù)合突變

復(fù)合突變是指在NSCLC患者腫瘤細(xì)胞中同時(shí)檢測(cè)到兩種或兩種以上不同類型的EGFR突變，約占所有EGFR突變的2.75%-14%[23,32,51]。EGFR復(fù)合突變大致可分為三類：雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變與罕見突變共存，以及不同罕見突變共存。Xu等[26]的研究表示，與伴經(jīng)典突變的T790M復(fù)合突變相比，經(jīng)典突變與其他罕見突變共存的復(fù)合突變對(duì)TKIs的敏感性更好（ORR: 55.6% vs 22.2%)，且雙經(jīng)典突變對(duì)TKIs的敏感性是所有復(fù)合突變中最好的（ORR: 71.4%）。并且有研究證實(shí)[59,60]，接受EGFR-TKIs治療后，經(jīng)典突變和罕見突變共存的復(fù)合突變比僅含罕見突變的復(fù)合突變的預(yù)后更好。所以，總體上來說，三類復(fù)合突變對(duì)EGFR-TKIs的敏感性由強(qiáng)到弱依次是：雙經(jīng)典突變，經(jīng)典突變伴罕見突變的復(fù)合突變，僅含罕見突變的復(fù)合突變。且經(jīng)典突變伴耐藥罕見突變的復(fù)合突變比經(jīng)典突變伴敏感罕見突變的復(fù)合突變的反應(yīng)差，這提示EGFR復(fù)合突變對(duì)TKIs的療效可能受到各伴隨突變對(duì)TKIs敏感性的影響，例如，攜帶T790M耐藥突變的患者預(yù)后普遍比較差。然而，復(fù)合20外顯子插入突變并沒有表現(xiàn)出這種規(guī)律，過去常認(rèn)為20號(hào)外顯子插入突變是一種耐藥突變[37]，最近有一項(xiàng)大型回顧性研究[6]卻給出了不同的答案，復(fù)合20外顯子插入突變與其他復(fù)合突變具有相似的無進(jìn)展生存期和總生存期。原因可能是由于20外顯子插入突變具有高度異質(zhì)性，不同的突變亞型對(duì)TKIs的反應(yīng)不同，這就需要更多研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。因?yàn)橛嘘P(guān)罕見突變的數(shù)據(jù)多來源于小樣本回顧性研究，所以研究結(jié)果受到個(gè)體性差異的影響較大，仍有待大樣本量、前瞻性的臨床研究證明上述觀點(diǎn)的準(zhǔn)確性。

8 其他治療

當(dāng)EGFR罕見突變患者對(duì)EGFR-TKIs治療不敏感時(shí)，及時(shí)改變治療策略對(duì)這部分患者具有重要意義?，F(xiàn)有的其他治療方法主要包括化療、免疫治療和抗血管生成治療等。Watanabe等[10]對(duì)NEJ002試驗(yàn)的分析表明，EGFR罕見突變組和常見突變組接受化療后的生存結(jié)果相似（中位PFS：5.9個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，P=0.847；中位OS：22.8個(gè)月 vs 28個(gè)月，P=0.358），對(duì)TKIs耐藥的罕見突變患者來說，推薦化療作為其首選的治療方案。最近一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（NEJ009）結(jié)果證明[61]，在EGFR常見突變患者中，EGFR-TKIs聯(lián)合化療組的總生存期比TKIs單藥治療組要好得多，聯(lián)合治療組的中位總生存期竟長達(dá)52.2個(gè)月。雖然該試驗(yàn)只包括常見突變患者，但總結(jié)之前的研究可知，部分罕見突變患者（如G719X突變和L861Q突變等）對(duì)化療和TKIs單藥治療的療效均與經(jīng)典突變類似或者是略差，提示我們EGFR罕見突變患者接受TKIs加化療的聯(lián)合治療也可能獲得令人驚喜的結(jié)果，期待未來進(jìn)一步的臨床研究能夠驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

目前，暫時(shí)缺乏有關(guān)EGFR罕見突變與免疫抑制劑療效關(guān)系的臨床研究數(shù)據(jù)。但有越來越多的證據(jù)表明，與EGFR野生型NSCLC患者相比，EGFR突變患者對(duì)以程序性死亡受體-1（programmed death-1, PD-1）及其程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1, PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫抑制劑反應(yīng)更差[37]。目前對(duì)該現(xiàn)象的原因還沒有統(tǒng)一的說法，可能是因?yàn)樵贓GFR突變患者的腫瘤微環(huán)境中PD-L1表達(dá)過低和CD8陽性淋巴細(xì)胞較少，也可能是因?yàn)镋GFR突變患者多表現(xiàn)非炎性表型和較低的免疫原性[62,63]。此外，有研究[64]報(bào)道了腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）與NSCLC中抗PD-1/PD-L1藥物的ORR是呈線性正相關(guān)，另一項(xiàng)研究[41]則表示EGFR經(jīng)典突變和20外顯子插入突變的TMB是相似的，并且都低于EGFR野生型患者，這就說明EGFR罕見突變患者同經(jīng)典突變患者相似，對(duì)免疫抑制劑治療也不敏感。

另外，首次研究EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成抗體治療EGFR突變患者的II期臨床試驗(yàn)[65]顯示，與TKIs單藥治療相比，TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的中位PFS更長（中位PFS：16.9個(gè)月 vs 9.7個(gè)月）。之后的III期臨床試驗(yàn)[61,66]同樣證實(shí)了該觀點(diǎn)的正確性，結(jié)果顯示，TKIs聯(lián)合貝伐單抗組比TKIs單藥組的中位PFS更長且ORR更高（中位PFS：16.9個(gè)月 vs 13.3個(gè)月；ORR：72.3% vs 66.1%）。然而，上述試驗(yàn)中并不包括EGFR罕見突變患者，且暫時(shí)缺乏有關(guān)EGFR罕見突變與抗血管生成抗體的療效關(guān)系的臨床數(shù)據(jù)。想要進(jìn)一步了解不同治療方式對(duì)EGFR罕見突變患者的療效，則需要更多的臨床試驗(yàn)去探究EGFR罕見突變患者是否能從不同治療方式中獲益，以及如何用藥才能獲得最好的收益。由于罕見突變發(fā)生率低，選擇EGFR-TKIs以外治療方式的情況又少，所以這將是一項(xiàng)漫長的工作，我們要注意收集這部分患者的資料，并保證資料的客觀性、真實(shí)性和完整性，相信未來EGFR罕見突變患者會(huì)獲得更好的生存結(jié)果。

9 小結(jié)與展望

隨著第三代TKIs的不斷探索和發(fā)展，攜帶EGFR罕見突變的NSCLC患者的一線治療方案可能會(huì)被改變，首選EGFR-TKIs治療的患者會(huì)更多，甚至對(duì)前兩代TKIs發(fā)生耐藥的患者也可以繼續(xù)應(yīng)用第三代TKIs治療。EGFRTKIs治療伴EGFR突變的NSCLC患者的前景非?？捎^，但對(duì)第三代TKIs發(fā)生耐藥后的后續(xù)治療仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，繼續(xù)尋找新的治療靶點(diǎn)，研制新一代靶向藥物具有重要意義。由于EGFR罕見突變患者樣本量少且具有高度異質(zhì)性，EGFR-TKIs對(duì)EGFR罕見突變患者的療效仍然不清楚。不過，多年來大量的臨床研究表明，TKIs治療攜帶EGFR罕見突變的NSCLC患者的療效存在差異，且差異很大，提示我們?cè)谂R床研究中應(yīng)該對(duì)這部分患者進(jìn)行單獨(dú)分析，并為他們提供更有效的個(gè)體化治療。雖然目前基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展日新月異，但臨床上大部分的罕見突變?nèi)圆荒鼙蛔R(shí)別。當(dāng)務(wù)之急就是盡快研發(fā)并使用能夠更準(zhǔn)確地識(shí)別不同EGFR罕見突變的基因檢測(cè)方法，并以大型的前瞻性臨床研究為依據(jù)，為EGFR罕見突變患者制定合理有效的治療方案，取得更好的預(yù)后。