侯曉媛 蘇忠蘭 張美華 尹志強(qiáng) 梅亞寧 魯嚴(yán) 周炳榮

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科210029

患者男，78歲，因右上肢紅腫、潰瘍伴痛3 d，加重4 d入院就診。1周前，患者無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右手背水皰，自行挑破后，皮損處出現(xiàn)紅腫痛性結(jié)節(jié)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予清創(chuàng)處理，癥狀無明顯改善，并逐漸加重，結(jié)節(jié)破潰形成潰瘍，新發(fā)多個沿右上肢伸側(cè)走形的皮下結(jié)節(jié)。病程中，患者反復(fù)高熱，熱峰39.3℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)提示白細(xì)胞10.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.4%，予阿莫西林克拉維酸鉀1.2 g靜脈滴注每8小時1次，病情控制不佳，患者仍持續(xù)高熱，右上肢紅腫疼痛加重。發(fā)病前長期從事園藝工作。既往“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”病史2年，長期口服來氟米特20 mg/d，病情控制良好，無關(guān)節(jié)癥狀。

體檢：體溫38.9℃，脈搏85次，呼吸15次，血壓129/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心臟、腹部無明顯異常，右下肺可聞及少許爆裂音。皮膚科檢查：右上肢可見沿淋巴管走形的蠶豆至鴿蛋大小紅色條狀斑塊或結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)中央可見膿點(diǎn)，觸之質(zhì)硬，皮溫高，壓痛明顯，無波動感（圖1A）。右肩部可見約2.0 cm×1.0 cm潰瘍面，右手背可見約2.0 cm×1.5 cm潰瘍面，上附少量膿性分泌物，右手腕部腫脹明顯，活動障礙（圖1B）。

圖1 皮膚淋巴型諾卡菌患者皮損

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞11.8×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)9.06×109/L，C反應(yīng)蛋白79.6 mg/L（參考值0.0～8.0 mg/L，下同），T細(xì)胞亞群：淋巴細(xì)胞比例10.1%（20%～40%），CD3+CD4+輔助T細(xì)胞52.8%（30%～40%），CD3+CD8+抑制性細(xì)胞毒T細(xì)胞12%（21%～29%）。胸部CT：兩肺多發(fā)陳舊灶，可能為間質(zhì)性炎癥，右肺胸膜下結(jié)節(jié)影，直徑約6 mm，右肺上葉膨脹不全，肺氣腫改變，兩側(cè)胸膜增厚。右手背潰瘍組織病理檢查：表皮角化過度伴灶性角化不全，棘層肥厚，少量炎性細(xì)胞外移；真皮中下部膠原輕度腫脹，少量炎性細(xì)胞浸潤，部分小血管管壁纖維素樣變性壞死，真皮深部及皮下脂肪見片狀壞死，其內(nèi)見混合炎癥細(xì)胞及藍(lán)色顆粒狀物沉積；革蘭染色可見革蘭染色陽性桿菌（圖2）。結(jié)節(jié)膿性分泌物抗酸染色可見染色弱陽性桿菌（圖3）。皮損分泌物采用哥倫比亞血瓊脂基礎(chǔ)培養(yǎng)基培養(yǎng)1周，可見鑲嵌式生長的干燥、白色菌落（圖4）。皮損分泌物真菌和分枝桿菌42 d快速培養(yǎng)均陰性。提取菌株DNA，PCR擴(kuò)增得827 bp基因片段，進(jìn)行16S rRNA基因序列測序（通用引物，正向引物 27f：5′-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3′和反向引物1492r：5′-GGTTACCTTGTTACGACTT-3′），經(jīng)美國國立生物技術(shù)信息中心（NCBI）Blast序列比對檢索，該分離菌株屬巴西諾卡菌（Nocardia brasiliensis）。同時經(jīng)VITEK?MS微生物質(zhì)譜檢測鑒定，為巴西諾卡菌，置信度為99.9%。

診斷與治療：入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注每8小時1次，左氧氟沙星100 ml靜脈滴注每日1次經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，丙種球蛋白對癥支持治療和皮損消毒、引流膿液，病情控制不佳。根據(jù)皮疹的特殊表現(xiàn)（沿淋巴管走形的皮下紅腫結(jié)節(jié)），查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合免疫抑制劑使用史、局部創(chuàng)傷和土壤接觸史，考慮可能為諾卡菌感染。入院第3天加用復(fù)方磺胺甲噁唑0.96 g口服每12小時1次試驗(yàn)性抗感染治療，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，用藥當(dāng)天，體溫恢復(fù)正常，右上肢紅腫疼痛減輕。2 d后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞5.2×109/L，中性粒細(xì)胞2.78×109/L，C反應(yīng)蛋白7.7 mg/L。出院后，囑患者繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲噁唑，療程6個月。2個月后隨訪，患者潰瘍面結(jié)痂愈合，皮下結(jié)節(jié)縮小。

圖2 患者皮損組織革蘭染色（×400），可見陽性桿菌

圖3 結(jié)節(jié)膿性分泌物抗酸染色可見染色弱陽性桿菌

圖4 結(jié)節(jié)膿性分泌物哥倫比亞血瓊脂基礎(chǔ)培養(yǎng)基培養(yǎng)1周，可見鑲嵌式生長的干燥、白色菌落

討論諾卡菌（Nocardia）是一組絲狀革蘭染色陽性的需氧放線菌，抗酸染色呈弱陽性，廣泛存在于土壤、空氣等自然界中［1-2］。人類諾卡菌病是一種機(jī)會性感染，與免疫功能障礙密切相關(guān)，多發(fā)生于免疫缺陷人群，尤其是細(xì)胞免疫受損。諾卡菌感染大多由吸入引起，部分由皮膚接種引起，也可通過血行播散導(dǎo)致播散性諾卡菌病。皮膚諾卡菌病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者可進(jìn)一步分為三大亞型：諾卡菌足菌腫、淺表皮膚諾卡菌病和淋巴皮膚諾卡菌?。?］。淋巴皮膚諾卡菌病首先在損傷接種部位出現(xiàn)潰瘍性斑塊，經(jīng)淋巴管擴(kuò)散，形成淋巴管炎和沿淋巴管走形的皮下紅斑結(jié)節(jié)，破潰后可有膿液、硫磺樣顆粒排出，通常伴深部淋巴結(jié)腫大［3］。

諾卡菌感染的發(fā)生率很低，國內(nèi)原發(fā)性皮膚淋巴諾卡菌病的病例僅報道1例［4］。由于其高死亡率，早期診斷和治療至關(guān)重要。諾卡菌病的診斷可采用常規(guī)培養(yǎng)分離病原體，但培養(yǎng)時間較長。為了快速識別病原體的屬和種，可通過分子技術(shù)鑒定，16S rRNA檢測是鑒定諾卡菌種屬的金標(biāo)準(zhǔn)，如限制性內(nèi)切酶分析16S rRNA基因擴(kuò)增片段、16S rRNA或DNA測序［5］，還可通過檢測促旋酶B亞單位基因（gyrB基因）提高種屬的鑒別能力［6］。本文患者長期使用免疫抑制劑，易發(fā)生機(jī)會菌感染，發(fā)病前有局部創(chuàng)傷和土壤接觸史，以及典型的皮疹表現(xiàn)，符合淋巴皮膚諾卡菌病的發(fā)病過程。我們還使用16S rRNA基因序列測序技術(shù)準(zhǔn)確鑒定出巴西諾卡菌。此外，本病還需與孢子絲菌病、非結(jié)核分枝桿菌感染、化膿性汗腺炎等相鑒別。

磺胺類藥物一直是諾卡菌病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，通常首選復(fù)方磺胺甲噁唑，需長期治療，最佳療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為輕度皮膚感染需治療1～3個月，免疫缺陷患者必須接受至少6個月至1年的治療，而對于播散性感染的治療不得少于1年［3］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突