朱 琳 宋春蘭 陳 芳 王楊記

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450000

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是一種常見的傳染病，腸道病毒71型(EV71 )和柯薩奇病毒A16型(CVA16)是引起手足口病主要病原體，多數(shù)患兒表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皰疹；重癥患者病情進(jìn)展快，神經(jīng)系統(tǒng)損傷重，病死率高，預(yù)后差[1]，嚴(yán)重威脅5歲以下，特別是3歲以下兒童的健康，已成為我國兒童傳染病中死亡人數(shù)最多的疾病[2-3]。本研究采用硫酸鎂輔助治療重癥手足口病，觀察治療前后患兒血清NSE水平變化及臨床療效，探討硫酸鎂對重癥手足口病患兒腦損傷的保護(hù)作用。

1 對象與方法

1．1研究對象選取2016-03—12鄭州兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的重癥手足口病伴血清NSE異常且處于急性期的患兒100例為研究對象，診斷均符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南(2010版)》。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他疾病，如肺部感染、肺結(jié)核等；既往有慢性疾病或先天性疾病，如先天性心臟病、糖尿病、癲癇、白血病等；由外院轉(zhuǎn)入、用藥史不詳者；病程中死亡者；對硫酸鎂過敏者；入院前應(yīng)用硫酸鎂者；家屬對治療方案提出異議者。

共納入100例患兒，男54例，女46例；年齡2個月～5歲3個月；病情嚴(yán)重程度根據(jù)診療指南分為Ⅱ～Ⅳ期。

1．2分組采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與治療組(A、B、C)，每組25例。4組間性別(χ2=0.805)、年齡(F=0.012)、就診時病程(F=0.001)和病情嚴(yán)重程度(F=1.080)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1．3治療方法所有入組病例按《手足口病診療指南(2010版)》給予常規(guī)抗病毒、抗感染、對癥治療，依據(jù)病情給予鎮(zhèn)靜、止驚，甘露醇降顱壓，靜注人免疫球蛋白，機(jī)械通氣等治療作為基礎(chǔ)治療。對照組給予神經(jīng)節(jié)苷脂2 mL/d，治療組分別給予不同干預(yù)方案，A組為小劑量硫酸鎂治療組[40 mg/(kg·d)]，B組為大劑量硫酸鎂治療組[80 mg/(kg·d)]，C組為硫酸鎂聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療組[硫酸鎂40 mg/(kg·d)，神經(jīng)節(jié)苷脂2 mL/d]，7 d為1個療程。所有入選對象入院當(dāng)天及治療開始后第3、7天空腹抽取靜脈血2 mL，置于真空無菌采血管中，分離血清后置于-20 ℃冰柜中保存，用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測血清NSE水平，并對入選病例的臨床癥狀、體征進(jìn)行記錄，對疾病轉(zhuǎn)歸進(jìn)行評價。

1．4臨床療效評價治愈：生命體征平穩(wěn)，主要臨床癥狀消失；穩(wěn)定：主要臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，各項觀察指標(biāo)持續(xù)穩(wěn)定下降；無效：各項觀察指標(biāo)仍明顯異常，甚至死亡。

1．5觀察指標(biāo)(1)4組臨床療效。(2)治療前后血清NSE水平變化情況。

1．6統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 18.0軟件處理數(shù)據(jù)，各組間率的比較采用R×C表的卡方檢驗，各組間前后血清NSE比較采用配對設(shè)計的t檢驗，多組間血清NSE比較及多組間NSE下降水平的比較采用方差分析和LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1臨床療效治療7 d后4組臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.780，P>0.05)。見表2。

2．2治療不同時期血清NSE水平治療方法與時間在血清NSE水平上存在交互作用(P<0.05)；治療前，4組血清NSE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3 d、7 d，A、B、C組血清NSE較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療3 d、7 d，B、C組較A組血清NSE水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2．3治療不同時期血清NSE下降水平4組治療3 d血清NSE下降水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組治療7 d血清NSE下降水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中對照組與B組、C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A組與B組、C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4、圖1。

3 討論

手足口病(HFMD)重癥病例在病毒感染后可通過直接侵犯或間接免疫反應(yīng)等途徑累及其他臟器，造成心、肺、腦等重要臟器損害。重癥HFMD可引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)病變，如腦膜腦炎、腦干腦炎、小腦炎等，致殘率及病死率較高，對嬰幼兒的生命健康造成了嚴(yán)重威脅。資料顯示,多數(shù)重癥HFMD患兒伴有神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平不同程度的增高。本研究中，重癥手足口病患兒血清NSE明顯升高，與既往研究相符。

NSE主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，是神經(jīng)元損傷的早期敏感指標(biāo)。BARONE等[4]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷后釋放出NSE，跨過受損的血腦屏障進(jìn)入體循環(huán)內(nèi),可在外周血檢測到NSE濃度的升高。KITTAKA等[5]通過動物實驗證實，NSE可作為評價腦缺血程度的數(shù)量指標(biāo)和評價神經(jīng)保護(hù)藥物的有效指標(biāo)。WOERTGEN等[6]在大鼠腦外傷模型中發(fā)現(xiàn)，血清NSE 水平與腦外傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。SANKAR等[7]在大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中發(fā)現(xiàn)血清NSE濃度的升高水平與病理損害的嚴(yán)重程度一致，血清NSE濃度升高的大鼠存在神經(jīng)元的損害，反之卻沒有。研究證實[8-12]，NSE釋放量與神經(jīng)細(xì)胞的死亡數(shù)量呈顯著相關(guān)性。神經(jīng)細(xì)胞受損后釋放出NSE，引起腦脊液濃度增高，NSE通過受損血腦屏障，使血清NSE增高，其含量可早期直接反映神經(jīng)元受損程度[13-17]。

表1 4組一般資料比較

表2 4組臨床療效比較 [n(%)]

表3 4組不同時期血清NSE水平比較

表4 4組不同時期血清NSE下降水平比較

注：1代表對照組，2代表A組，3代表B組，4代表C組圖1 4組血清NSE下降趨勢比較Figure 1 Comparison chart of serum NSE decreasing trend in 4 groups

重癥手足口病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損害，破壞了特定的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)，尤其是腦干，引發(fā)植物神經(jīng)功能紊亂，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)被調(diào)動，血中兒茶酚胺分泌驟然增加，使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而全身血管收縮，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生炎癥、水腫、壞死，神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性被破壞，從而發(fā)生崩解，導(dǎo)致血中NSE水平升高[18-22]。重癥HFMD血清NSE水平的增高，提示合并神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。血清NSE含量越高，腦損傷越重，提示臨床預(yù)后不良，可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，血清NSE含量有助于判定手足口患兒腦損傷的嚴(yán)重程度，可作為預(yù)后評估的指標(biāo)[23-26]。張傳新等[27-31]研究發(fā)現(xiàn)，合并腦炎手足口病患兒血清NSE含量與腦脊液NSE的含量呈正相關(guān)，血清NSE水平可預(yù)測神經(jīng)細(xì)胞損傷的的狀況及疾病的嚴(yán)重程度，動態(tài)監(jiān)測手足口病患兒血清中NSE含量的變化，可及時發(fā)現(xiàn)疾病的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸預(yù)后，對臨床診斷和治療具有重要的參考價值。

神經(jīng)節(jié)苷脂是一種擁有復(fù)雜基團(tuán)的酸性鞘糖脂，主要存在于脊椎動物的細(xì)胞膜上，特別是神經(jīng)組織中，是神經(jīng)細(xì)胞膜的重要組成部分。神經(jīng)節(jié)苷脂對外周神經(jīng)損傷及腦梗死、腦出血等疾病引起的腦組織損傷有良好的修復(fù)作用。臨床應(yīng)用于伴NSE增高的HFMD患兒，腦損傷的保護(hù)作用亦取得較好療效[32-34]。本研究中，對照組應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂，降低了重癥手足口病患兒血清NSE水平，起到腦保護(hù)的作用。

Mg2+是天然的腦保護(hù)因子。近年來，因其對顱腦損傷具有保護(hù)作用而越來越受到重視，但臨床較少見用于治療重癥手足口病。動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷后血清和腦組織細(xì)胞內(nèi)游離Mg2+濃度明顯下降，且下降程度越重，預(yù)后越差[35-39]。腦組織受到損傷后，Mg2+的濃度變化對神經(jīng)組織在能量代謝、細(xì)胞膜離子通透性、中樞神經(jīng)遞質(zhì)等方面都將產(chǎn)生影響，可造成或加重神經(jīng)神經(jīng)組織的繼發(fā)性損害[40]。Mg2+的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制：Mg2+是天然的Ca2+拮抗劑，能緩解血管平滑肌痙攣，改善腦損傷后缺血缺氧；Mg2+是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，通過抑制NMDA受體的離子通道而減少鈣內(nèi)流，減少Ca2+對細(xì)胞的損傷[41]，抑制其神經(jīng)毒性作用。臨床上Mg2+制劑硫酸鎂和氯化鎂已被證實可安全有效應(yīng)用于治療腦卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血。臨床研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂在治療重癥破傷風(fēng)時，可以抑制兒茶酚胺的過度釋放[42]。研究發(fā)現(xiàn)，在顱腦損傷早期補(bǔ)充硫酸鎂可有效減輕腦水腫，降低血清NSE含量，減輕繼發(fā)性腦損傷。

本研究中，硫酸鎂治療并發(fā)血清NSE異常的重癥手足口病，患兒血清NSE水平較對照組明顯下降，且治療7 d血清NSE下降水平明顯高于對照組。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，大劑量硫酸鎂及小劑量硫酸鎂聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療并發(fā)NSE異常的重癥手足口病，患兒血清NSE水平較小劑量硫酸鎂組明顯下降，而大劑量硫酸鎂組與小劑量硫酸鎂聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂組相比，NSE下降水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

大劑量硫酸鎂及小劑量硫酸鎂聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂均可以發(fā)揮穩(wěn)定的腦保護(hù)作用，而硫酸鎂與神經(jīng)節(jié)苷脂相比，價格更為低廉，具有較好的臨床應(yīng)用價值及較高的安全性，對病情轉(zhuǎn)歸起到積極的作用。本研究樣本量較小，患兒住院時間短，對后期神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)的影響有待于進(jìn)一步探討。