姚雪華

鄭州市第六人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000

腦膜炎為臨床常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，多包括化膿性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎及結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)。其中TBM是一種由結(jié)核分歧桿菌導(dǎo)致的非化膿性腦膜炎癥，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病中最為常見[1-8]。TBM具有極高病死率，存活患者易遺留多種嚴重后遺癥，如繼發(fā)性意識障礙、肢體殘疾、癲癇等，預(yù)后較差[9-13]。由于兒童血腦屏障、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及免疫功能尚未發(fā)育完全，為TBM高發(fā)群體，特別是≤3歲兒童[14-20]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，兒童時期，TBM占肺外結(jié)核病類型55%以上，病死率20%左右，為兒童結(jié)核病主要死亡原因[21-25]。因此，對影響兒童TBM預(yù)后危險因素予以早期干預(yù)尤為重要。本研究探討兒童TBM預(yù)后及相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1．1臨床資料選取鄭州市第六人民醫(yī)院2010-01─2016-10收治的150例兒童TBM，均符合TBM相關(guān)診斷標(biāo)準[26]。

1．2治療方法參考WHO[27]推薦，采取以下治療方案：(1)四聯(lián)抗結(jié)核：吡嗪酰胺25 mg/(kg·d)，利福平15 mg/(kg·d)，異煙肼15 mg/(kg·d)，乙胺丁醇20 mg/(kg·d)或鏈霉素25 mg/(kg·d)，持續(xù)治療；(2)糖皮質(zhì)激素：于常規(guī)抗結(jié)核基礎(chǔ)上予以糖皮質(zhì)激素，依次減量，治療3個月；(3)鞘內(nèi)注射：若患兒腦脊液微量蛋白水平>1 g/L時，實施鞘內(nèi)注射(<3歲者：25 mg異煙肼+1 mg地塞米松；>3歲者：劑量加倍)，2次/周，直至微量蛋白水平降至1 g/L以下停用。

1．3觀察指標(biāo)回顧性分析年齡、性別、結(jié)核病接觸史、臨床表現(xiàn)、卡介苗接種情況、輔助檢查結(jié)果、出院時間、治療情況等，并通過電話隨訪，統(tǒng)計患者預(yù)后情況(生存、病死)。隨訪0.5～6 a。

2 結(jié)果

2．12組一般資料比較住院期間，18例患兒病死；出院后，132例患兒獲得電話隨訪，其中14例病死，118例生存，本研究納入150例病例。2組性別、年齡、結(jié)核病接觸史、≥2歲接種卡介苗患兒差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與病死組相比，存活組<2歲者卡介苗接種率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．22組臨床表現(xiàn)比較與病死組相比，存活組驚厥、意識障礙發(fā)生率較低，住院時間較長，且臨床分期主要以中期為主，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．32組輔助性檢查結(jié)果比較2組結(jié)核分歧桿菌聚合酶連反應(yīng)(PCR)陽性率及腦實質(zhì)病變(腦軟化、梗死病灶、結(jié)核瘤、鈣化及腦水腫)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與病死組相比，存活組結(jié)核菌素試驗(PPD)陽性率較高，腦積水及腦脊液微量蛋白>3 g/L發(fā)生率均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 2組一般資料比較

表2 2組臨床表現(xiàn)比較

2．42組治療情況比較與病死組相比，存活組抗結(jié)核治療、鞘內(nèi)注射及糖皮質(zhì)激素治療率均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2．5預(yù)后相關(guān)危險因素多因素分析臨床分期晚期及住院時間較短均是影響兒童TBM預(yù)后相關(guān)危險因素(P<0.05)，見表5。

3 討論

TBM為臨床常見結(jié)核病類型，是一種較為嚴重的肺外結(jié)核病型，同時也是兒童結(jié)核病主要死因[28-31]。近年來，隨著結(jié)核病防治工作的逐漸成熟及卡介苗接種趨于廣泛，TBM發(fā)病率得到有效控制，逐漸降低[31-38]。但由于防治工作受多方面因素影響開展不夠平衡，部分地區(qū)TBM發(fā)病率仍居高不下，且該類患者發(fā)現(xiàn)時多以晚期為主，嚴重威脅患兒生命安全[39-41]。因此，全面了解TBM相關(guān)危險因素對改善預(yù)后尤為重要。近年來，隨著不斷發(fā)展的結(jié)核診斷方法及持續(xù)改進的抗結(jié)核治療方案，TBM臨床預(yù)后得到一定改善[42-44]。本研究顯示，與病死組相比，存活組<2歲者卡介苗接種率較高(P<0.05)，說明<2歲患兒接種卡介苗可顯著改善TBM預(yù)后。原因在于卡介苗接種后可有效促進機體分泌記憶T細胞，而該類細胞可快速對結(jié)核雙歧桿菌產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)。此外，有文獻指出，卡介苗可提高保護性細胞因子(IFN-γ、IL-17)濃度，從而對機體發(fā)揮免疫保護作用[45-46]。

TBM早期并無典型臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為輕微癥狀，如食欲不振、低熱、不喜游戲等，未能引起家長重視，造成就診不及時[47-49]。本研究中患兒就診時多表現(xiàn)為驚厥、發(fā)熱、腦膜刺激征及意識障礙等，與病死組相比，存活組患兒意識障礙及驚厥發(fā)生率明顯較高。意識障礙與驚厥均為嚴重腦損害表現(xiàn)，且驚厥會一定程度加劇腦損傷。因此，對于存在意識障礙與驚厥患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)予以高度高度，并積極采取對應(yīng)治療措施，有效改善預(yù)后[50]。由于TBM患兒早期無明顯臨床癥狀，需借助多種方法進行診斷。本研究顯示，與病死組相比，存活組PPD陽性率較高。由于體質(zhì)較為衰弱(營養(yǎng)不良嚴重或病變嚴重)時，機體免疫功能較為低下，易致使PPD檢查呈現(xiàn)假陰性。因此TBM確診病例中，若PPD為假陰性，說明該患兒自身免疫較差，病情嚴重，提示預(yù)后不良。此外，腦脊液微量蛋白升高顯著同樣提示不良預(yù)后，提示患兒存在嚴重顱內(nèi)病變，如腦脊液循環(huán)障礙、椎管梗阻及蜘網(wǎng)膜粘連等，為病情嚴重、預(yù)后較差標(biāo)志。本研究中，與病死組相比，腦脊液微量蛋白>3 g/L發(fā)生率較低(P<0.05)，證實腦脊液微量蛋白升高明顯表示預(yù)后不良。與病死組相比，存活組腦積水發(fā)生率較低。腦積水可升高顱內(nèi)壓，甚至引發(fā)腦疝，影響中樞性呼吸循環(huán)，嚴重者甚至衰竭，故積極控制腦積水有利于改善患兒預(yù)后[51-53]。目前臨床治療腦積水可根據(jù)病情嚴重程度選擇激素、利尿藥、脫水劑或外科手術(shù)治療。

表3 2組輔助性檢查結(jié)果比較 [n(%)]

表4 2組治療情況比較 [n(%)]

表5 150例患兒預(yù)后相關(guān)危險因素的多因素分析

本研究中，與病死組相比，存活組抗結(jié)核治療、鞘內(nèi)注射及糖皮質(zhì)激素治療率均較高(P<0.05)，說明對TBM患兒予以積極治療，可顯著改善患兒預(yù)后。其中抗結(jié)核治療可將顱內(nèi)外分裂持久、活躍結(jié)核桿菌殺滅，提高治療效果同時可有效降低耐藥性，減少病死情況；糖皮質(zhì)激素可降低炎癥因子水平，減少腦積水，緩解腦水腫，抑制血管內(nèi)皮生長因子破壞血腦屏障，降低并發(fā)癥發(fā)生率[54-57]；鞘內(nèi)注射可有效提高腦脊液中激素濃度及抗結(jié)核藥物濃度，促進腦脊液中炎性滲出物及結(jié)核桿菌排除，緩解顱內(nèi)高壓，降低顱內(nèi)粘連、滲出發(fā)生率[58-60]。臨床分期晚期及住院時間較短均是影響兒童TBM預(yù)后相關(guān)危險因素(P<0.05)，臨床分期越晚，住院時間越短，預(yù)后較差。

<2歲接種卡介苗、是否存在驚厥、PPD陽性、意識障礙、腦積水、腦脊液微量蛋白是否>3 g/L、臨床分期晚、抗結(jié)核治療是否正規(guī)、住院時間短、鞘內(nèi)注射及糖皮質(zhì)激素是否應(yīng)用均與TBM患兒預(yù)后聯(lián)系密切，其中住院時間與臨床分期為兒童TBM的主要危險因素。