李青霖，胡新，毛智，齊霜，康紅軍，周飛虎,2*

(解放軍總醫(yī)院：1第一醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科，2國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

膿毒癥是機(jī)體因感染失控而對(duì)組織器官造成的致命性損傷，美國(guó)每年因膿毒癥死亡人數(shù)達(dá)200 000例，醫(yī)療費(fèi)用約10億美元[1]，膿毒癥休克導(dǎo)致的院內(nèi)死亡率達(dá)40%[2,3]。盡管新型抗菌藥物、營(yíng)養(yǎng)治療及重要器官支持性治療的研究已取得顯著進(jìn)展，但重癥膿毒癥患者病死率仍居高不下，其中一個(gè)原因是膿毒癥相關(guān)的急性腎損傷(sepsis induced acute kidney injury,SI-AKI)。膿毒癥和膿毒癥休克患者40%～78%可出現(xiàn)AKI，伴發(fā)AKI的膿毒癥患者死亡率達(dá)70%[4,5]。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT) 是救治重癥AKI患者的重要技術(shù)，但患者何時(shí)采用CRRT仍無定論。近年既有研究支持早期行CRRT，也有研究表明早期CRRT并不提高生存率[6,7]。改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)指南中指出CRRT治療AKI患者的時(shí)機(jī)不能僅根據(jù)血肌酐(serum creatinine，SCr)和(或)血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平?jīng)Q定，而需根據(jù)臨床表現(xiàn)、是否適合CRRT以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化趨勢(shì)綜合確定。為此，本研究對(duì)早期和晚期CRRT對(duì)SI-AKI患者28 d預(yù)后的影響進(jìn)行了探討，以期為臨床醫(yī)師的選擇提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年6月至2018年12月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科SI-AKI患者44例，根據(jù)AKI發(fā)生48 h內(nèi)是否行CRRT分為早期CRRT組29例和晚期CRRT組15例。膿毒癥診斷參照2018年國(guó)際膿毒癥指南[8]；AKI診斷參照KDIGO指南標(biāo)準(zhǔn)：(1)48 h內(nèi)SCr>26.5 μmol/L；(2)7 d內(nèi)SCr水平升高超過基線值≥1.5倍[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)AKI確診后行CRRT；(3)住院時(shí)間>48 h；⑷病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦死亡；(2)入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)前已行腎替代療法(renal replacement therapy，RRT)；(3)慢性腎臟病。

1.2 方法

治療機(jī)器為BRAUN(布朗，德國(guó))或Aquarius血濾機(jī)(百特，美國(guó))，濾器為聚砜膜FH1200(旭化成，日本)。CRRT模式采用持續(xù)靜-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVH)，每次12～48 h，平均36 h，血流量150～250 ml/min，血液進(jìn)入濾器前補(bǔ)充置換液，置換液流速2 000～4 000 ml/h。置換液中鈉離子135 mmol/L，氯離子118 mmol/L，鎂離子0.8 mmol/L，葡萄糖10.6 mmol/L，鈣1.6 mmol/L，磷離子0.8 mmol/L，置換液離子濃度及碳酸氫根濃度主要根據(jù)檢測(cè)值動(dòng)態(tài)調(diào)整，并監(jiān)測(cè)血液鋅離子、銅離子和硒離子濃度。所有患者采用枸櫞酸鹽或普通肝素抗凝，根據(jù)患者凝血狀態(tài)動(dòng)態(tài)調(diào)整。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.3.1 一般情況 記錄患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、基礎(chǔ)疾病、臨床用藥、AKI病因、收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓。

1.3.2 生理功能指標(biāo) 急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)估(sequential organ failure assessment，SOFA)評(píng)分、血紅蛋白、血白蛋白(albumin，ALB)、血乳酸(lactic acid，Lac)、血鈣、血磷、血鉀、血鈉、二氧化碳、血鎂、氮末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)、動(dòng)脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、氧合指數(shù)(oxygenation index,OI)、SCr、BUN和尿酸(uric acid，UA)等。

1.3.3 28 d預(yù)后指標(biāo) 記錄生存時(shí)間<28 d患者的具體天數(shù)，研究AKI發(fā)生后患者28 d生存率

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

44例患者中男性占63.6%(28/44)。根據(jù)KDIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，AKI 1期13.6%(6/44)，2期18.2%(8/44)，3期68.2%(30/44)。短暫性AKI占18.2%(8/44)，持續(xù)性AKI占81.8%(36/44)。合并高血壓患者占29.5%(13/44)，合并糖尿病患者占22.7%(10/44)，合并冠心病患者占13.6%(6/44)。AKI發(fā)生28 d時(shí)15例死亡。

2.2 2組患者基線資料比較

早期CRRT組相比晚期CRRT組患者糖尿病比例、收縮壓、平均動(dòng)脈壓、SCr、BUN、血紅蛋白、Lac、血鈣、血鎂、AKI分期等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較

CRRT: continuous renal replacement therapy; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; MAP: mean aortic pressure; CVP: central venous pressure; APACHE Ⅱ: acute physiology and chronic health evaluationⅡ; SOFA: sequential organ failure assessment; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; UA: uric acid; ALB: albumin; Lac: lactic acid; PaO2: arterial partial pressure of oxygen; PaCO2: arterial partial pressure of carbon dioxide; OI: oxygen index; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; AKI: acute kidney injury. 1 mmHg=0.133 kPa.

2.3 2組患者28 d預(yù)后的Kaplan-Meier生存分析

早期CRRT組患者28 d病死率31%(9/29)，晚期CRRT組患者28 d病死率40%(6/15)，Logrank 檢驗(yàn)表明2組患者28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.575；圖 1)。

圖1 2組患者28 d預(yù)后的Kaplan-Meier生存分析

3 討 論

既往研究報(bào)道了一些AKI患者早期還是延遲行CRRT使患者獲益的Meta分析，結(jié)果顯示既有支持早期行CRRT的研究，也有研究認(rèn)為早期CRRT并不提高生存率[6,7]，因此關(guān)于CRRT最佳時(shí)機(jī)與AKI患者預(yù)后的研究仍在不斷探索。本研究發(fā)現(xiàn)44例SI-AKI患者66%(29/44)進(jìn)行了早期CRRT，相比晚期CRRT組患者，早期CRRT組患者SCr和BUN水平以及AKI 3期患者比例明顯較低，Kaplan-Meier生存分析表明早期CRRT與晚期CRRT組患者28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31%和40%,P=0.575)。

既往研究中，研究者們對(duì)早與晚的定義多根據(jù)SCr、BUN和嚴(yán)重分期等界值來劃分。Carl等[10]分析130例SI-AKI患者，以BUN中位值35.7 mmol/L為截點(diǎn)，結(jié)果提示BUN處于低水平時(shí)及早開始CRRT可明顯改善患者生存率。Chon等[11]回顧性分析了55例平均年齡62歲的SI-AKI患者，早期定義為診斷膿毒癥后24 h內(nèi)開始行CRRT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期CRRT可明顯降低患者28 d病死率(19.4%和47.4%,P=0.028)。Oh等[12]回顧性分析了210例平均年齡62歲的SI-AKI患者，早期定義為使用血管活性藥物后2 d內(nèi)行CRRT，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)早期CRRT明顯降低患者28 d病死率(P=0.032)。Barbar等[13]納入488例平均年齡69歲的膿毒癥休克早期伴AKI患者，根據(jù)RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)將F期患者12 h內(nèi)行RRT定義為早期組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期RRT不能降低28 d病死率(45%和42%,P=0.48)及90 d病死率(58%和54%,P=0.38)。Zarbock等[14]的單中心隨機(jī)對(duì)照研究納入231例平均年齡67歲的AKI患者，將早期RRT定義為KDIGO分期2期且8 h內(nèi)啟動(dòng)RRT，將晚期RRT定義為確診KDIGO 3期并于12 h內(nèi)啟動(dòng)RRT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期RRT患者90 d死亡率顯著降低(39.3%和54.7%，P=0.03)。Gaudry等[15]多中心隨機(jī)對(duì)照研究分析了619例AKI 3期患者，早期組定義為診斷3期后6 h內(nèi)開始RRT，晚期組定義為出現(xiàn)嚴(yán)重高鉀血癥、代謝性酸中毒、肺水腫、BUN>40 mmol/L或出現(xiàn)少尿持續(xù)>72 h開始RRT，結(jié)果顯示早期與晚期RRT患者60 d生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(48.5%和49.7%，P=0.79)。Christiansen等[16]與De等[17]的研究均將KDIGO分期1～2期(包括未達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者)定義為早期組，3期定義為晚期組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期RRT沒有明顯降低患者病死率。由此可見，造成這種異質(zhì)性的原因主要與臨床研究初始設(shè)計(jì)相關(guān)，包括研究人群、原發(fā)病、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、年齡、AKI分期標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)以及RRT方式各異[18]。

早期CRRT并沒有明顯改善SI-AKI患者的短期預(yù)后可能與以下原因有關(guān)。(1)SI-AKI本身機(jī)制復(fù)雜，病死率高；膿毒癥患者多伴重度感染、凝血功能障礙、低血壓及難治性原發(fā)病等，AKI與其他器官功能衰竭互相影響，進(jìn)而出現(xiàn)惡性循環(huán)，這種情況增加臨床治療的復(fù)雜性和決定治療的時(shí)間，而何時(shí)CRRT并沒有統(tǒng)一的定義[19]；(2)AKI早期診斷的局限性：AKI的診斷和分期是基于SCr和尿量的變化，但SCr、BUN和尿量等均不能早期反映腎小球?yàn)V過率變化，因此導(dǎo)致AKI診斷準(zhǔn)確率低。當(dāng)患者達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，腎功能可能已進(jìn)入衰竭階段，其結(jié)果將導(dǎo)致充分治療起始延遲，即臨床意義上的早期CRRT已滯后于腎細(xì)胞損傷階段[20]；(3)不能識(shí)別AKI病因及位點(diǎn)特異性：除了盡早對(duì)AKI 做出診斷外，區(qū)分AKI病因可使治療更有效[21]。流行病學(xué)研究顯示近一半重癥AKI與膿毒癥相關(guān)，其病死率遠(yuǎn)超過非膿毒性AKI。但目前診斷指標(biāo)不能夠識(shí)別AKI病因，如低氧血癥、毒素、膿毒癥等。

本研究尚存在一些不足：(1)作為單中心的回顧性隊(duì)列研究，樣本量少；(2)重癥醫(yī)學(xué)科收治患者以外科患者為主，內(nèi)科SI-AKI患者較少，可能對(duì)結(jié)論產(chǎn)生一定程度的偏倚；(3)AKI診斷根據(jù)SCr水平，在一定程度上可能會(huì)造成AKI漏診；(4)CRRT治療AKI患者的最佳時(shí)機(jī)以及可能影響患者預(yù)后的其他因素，仍需多中心、前瞻性研究。