陳 寧，楊露露，王小芳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 450052)

頑固性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)是指心力衰竭雖經(jīng)嚴格優(yōu)化內(nèi)科治療后，臨床癥狀或體征仍未能得到有效改善或呈進行性加重，常伴心源性惡病質(zhì)，須反復(fù)住院，是各種心臟疾病終末期的共同表現(xiàn)[1]。失代償期的心力衰竭患者，因心臟收縮功能下降致腎灌注減低，腎素-血管緊張素-醛固酮受體系統(tǒng)(RAAS)激活，醛固酮分泌增加，引起水、鈉潴留，加重心臟前負荷，導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，同時RAAS激活促進心臟和血管重塑,加重心肌損傷和心功能惡化，進一步導(dǎo)致腎功能惡化。因此，在一定程度上，腎保護在RHF的治療中占據(jù)重要地位。

重組人B型腦利鈉肽(recombinant human B-type brain natriuretic peptide,rh-BNP)于2005年被歐洲心臟病學(xué)會列入心力衰竭的診療指南。rh-BNP抑制RAAS系統(tǒng)，增加腎血流量、腎小球濾過率，同時促進近曲小管和遠曲小管排鈉，減少腎素和醛固酮的分泌，亦抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水作用，產(chǎn)生利鈉、排尿作用，從而改善血流動力學(xué)障礙和臨床癥狀[2]。目前國內(nèi)外關(guān)于腦利鈉肽對急性失代償性心力衰竭與急性腎損傷、急性心肌梗死冠狀動脈介入治療與造影劑腎病(contrast induced nephropathy,CIN)等相關(guān)的研究報道較多，然而對于rh-BNP是否能改善或惡化腎功能，尚無定論[3-5]。本文旨在探討rh-BNP對RHF患者腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年9月至2018年1月來本院心內(nèi)科重癥監(jiān)護室進行治療的RHF患者162例，根據(jù)是否應(yīng)用rh-BNP(商品名稱:新活素；規(guī)格：每支0.5 mg；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050033；生產(chǎn)企業(yè)：成都諾迪康生物制藥有限公司)治療分為觀察組(n=83)和對照組(n=79)。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) (BMI)、服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)心功能為紐約心臟病協(xié)會(NYHA) Ⅲ～Ⅳ級；(2)心力衰竭病史大于或等于3個月，左心室射血分數(shù)(LVEF)<45%；(3)經(jīng)系統(tǒng)規(guī)范的內(nèi)科治療后，休息時仍有心力衰竭癥狀；(4)需特殊干預(yù)(等待心臟移植、應(yīng)用心臟機械輔助裝置等)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死患者；(2)嚴重低血壓[收縮壓(SBP)<90 mm Hg和(或)舒張壓(DBP)<80 mm Hg]；(3)肝、腎功能嚴重不全的患者；(4)合并腫瘤、血液、免疫等全身系統(tǒng)疾病的患者；(5)合并惡性心律失常的患者；(6)合并嚴重的瓣膜性心臟病患者；(7)未得到控制的甲狀腺疾病等。所有RHF患者在進行本研究前均已簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組采用常規(guī)治療，包括積極治療原發(fā)病并祛除誘發(fā)因素，低鹽飲食、吸氧、臥床休息、擴血管、強心、利尿、ACEI等綜合治療。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用rh-BNP治療，rh-BNP使用初始負荷劑量為1.50 μg/kg靜脈推注3～5 min，維持劑量0.007 5～0.01 μg·kg-1·min-1靜脈滴注3～7 d。

表1 兩組RHF患者基本資料比較

1.2.2觀察指標(biāo) (1)腎功能評估：于治療前和治療后1、3、7、30 d測定血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、24 h尿量。(2)心功能評估：于治療前和治療后1、3 d測定N末端-B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、中心靜脈壓(CVP)；于治療前和治療后3 d測定心率(HR)、血壓；于治療前和治療后7 d測定左心室舒張期末內(nèi)徑(LVEDD)、LVEF。(3)炎癥因子：于治療前和治療后7 d測定C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.2.3療效評定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：心功能明顯改善大于或等于Ⅱ級(NYHA分級)，無明顯呼吸困難，雙肺啰音消失，心率恢復(fù)正常，尿量增多，水腫消失；(2)有效：心功能明顯改善大于或等于Ⅰ級(NYHA分級)，呼吸困難明顯減輕，雙肺啰音減少，心率較前減少大于10次/分，水腫明顯減輕；(3)無效：心功能仍評估為Ⅳ級，呼吸困難無改善，心率無降低，水腫未減退或加重?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療后3 d兩組患者BUN、SCr水平均呈上升趨勢，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后3 d的BUN、SCr較治療前明顯增加(P<0.05)，至治療后7、30 d兩項指標(biāo)呈下降趨勢，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組峰值較對照組提前下降，觀察組治療后30 d BUN、SCr較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后3 d觀察組24 h尿量較對照組明顯增加，組間比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05);至治療后7、30 d兩組尿量較前減少，觀察組24 h尿量較對照組明顯增加，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

a:P<0.05，與同組治療前比較；b:P<0.05,與同期對照組比較

2.2兩組患者心功能相關(guān)指標(biāo)比較 與對照組比較，觀察組患者于治療后1、3 d的NT-proBNP、CVP及治療后3 d的心率和血壓均明顯下降，治療后7 d的LVEDD明顯下降、LVEF明顯升高，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后7 d觀察組較對照組CRP下降程度更明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

續(xù)表3 兩組患者治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.3兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為89.16%(74/83)，明顯高于對照組的69.62%(55/79)，兩組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.022,P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

慢性心力衰竭是一種進行性的病變，而RHF是所有心臟疾病的難治性階段，具有高發(fā)病率、高病死率和預(yù)后差的特點，平均生存時間為3～4個月。RHF患者低心排血量導(dǎo)致腎缺血、RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活導(dǎo)致的腎損害，從而引起相應(yīng)的癥狀，有研究報道腎功能不全是心力衰竭患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子[7-8]。在RHF住院的患者中，腎功能不全與發(fā)病率、病死率及再住院率的增加相關(guān)，直接影響臨床療效[9],因此腎保護在RHF的治療中占據(jù)重要地位。目前關(guān)于rh-BNP對心臟病患者腎功能影響的研究較多，但關(guān)于rh-BNP對RHF患者腎功能影響的研究較少，且結(jié)論尚存爭議。故探討rh-BNP對RHF患者腎功能的影響非常有必要。

WANG等[10]在Ⅰ型心腎綜合征患者中進行了一項隨機、雙盲、交叉的研究，結(jié)果表明在rh-BNP組和對照組兩組腎血流量、尿量的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。DWAN等[11]進行的一項隨機、開放性研究，結(jié)果表明rh-BNP組患者較標(biāo)準(zhǔn)化利尿組SCr增加幅度較小，未見增強利尿作用。RITER等[12]研究表明，低劑量rh-BNP組心力衰竭患者SCr和BUN明顯改善，而標(biāo)準(zhǔn)劑量rh-BNP組心力衰竭患者SCr和BUN未見明顯改善。MILLER等[13]研究結(jié)果顯示，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量rh-BNP治療的慢性心力衰竭患者中28.7%(48/167)的腎小球濾過率下降，有研究表明rh-BNP可惡化腎功能[14]。然而，ELKAYAM等[15]通過血管內(nèi)多普勒超聲和定量血管造影發(fā)現(xiàn)，rh-BNP具有通過擴張腎動脈作用增加和改善腎小球濾過率，從而改善和保護心力衰竭患者腎功能。rh-BNP作為外源性腦利鈉肽通過促進利尿、尿鈉排泄作用改善腎小球濾過率。LIU等[16]進行的一項關(guān)于rh-BNP對冠狀動脈介入或冠狀動脈血管造影術(shù)后患者CIN預(yù)防的研究，結(jié)果表明rh-BNP可降低SCr水平，維持肌酐的清除率，降低CIN的發(fā)生率。然而在臨床上等待心臟移植的心力衰竭伴腎功能不全的患者，rh-BNP的應(yīng)用已經(jīng)減少，原因是有兩項Meta分析表明rh-BNP的應(yīng)用均對腎功能未產(chǎn)生有益的影響[17-18]。本研究結(jié)果表明，在rh-BNP標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)，rh-BNP短期內(nèi)可降低RHF患者BUN、SCr峰值水平，長期可能具有一定的腎保護作用，且隨著rh-BNP給藥時間的延長，腎功能可能會得到進一步改善,且可增強利尿作用。

Rh-BNP在改善心力衰竭患者心功能及抑制心肌重塑方面得到越來越多臨床醫(yī)務(wù)人員的認可，在臨床上應(yīng)用越來越廣泛。D′SOUZA等[19]研究表明，早期應(yīng)用rh-BNP可以通過鉀通道開放來保護缺血心肌，增加心肌梗死患者的冠狀動脈內(nèi)徑，降低心臟攝氧量，減少心肌梗死面積，增加心臟輸出量，改善心功能。INVESTIGATORS等[20]研究表明，rh-BNP可改善失代償性心力衰竭患者的臨床癥狀。MAEDA等[21]在左心功能不全的研究中發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平與左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)呈正相關(guān)、與LVEF呈負相關(guān)，血漿BNP水平越高，左心室重塑越嚴重，提示血漿BNP水平可準(zhǔn)確反映左心室功能和左心室重塑[22]。本研究表明，rh-BNP可以明顯改善RHF患者的心功能。作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物的CRP，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床診斷，其水平與心血管疾病有著密切的聯(lián)系[23]，對于評估心力衰竭患者的病情及臨床療效均有較高的靈敏度[24]。NISHILAKI等[25]研究表明，心力衰竭患者體內(nèi)CRP水平與NYHA心功能分級呈正比例且能反應(yīng)治療效果的好壞，即體內(nèi)CRP水平越高，治療效果會越差。MEHRAN等[26]研究表明，CRP是致心血管疾病的獨立危險因子。本研究表明rh-BNP可減輕RHF患者的炎性反應(yīng),改善心力衰竭患者的預(yù)后。

綜上所述，本研究顯示,rh-BNP對RHF患者的腎功能具有一定的保護作用,可迅速增加尿量,且明顯改善心功能,減輕炎性反應(yīng)，改善患者預(yù)后。結(jié)果具有一定的臨床參考價值。但本研究為單中心小樣本的回顧性研究，結(jié)論尚需多中心大樣本量的臨床試驗加以證實。