郝 丹，孫志強(qiáng)

(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院血液科，廣東深圳 518000)

蛋白酶體抑制劑硼替佐米是臨床上廣泛用于治療多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的一類(lèi)新藥，使得該病療效得到極大的提高，但由此帶來(lái)的一些發(fā)生率低甚至罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，如急性肺損傷(acute lung injury，ALI)，由于其具有潛在的高致命性，病情進(jìn)展迅速，病死率高，在臨床引起廣泛關(guān)注。本文通過(guò)對(duì)1例初診MM患者應(yīng)用硼替佐米后迅速出現(xiàn)嚴(yán)重肺損傷的處理，同時(shí)進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討其發(fā)生時(shí)間、糖皮質(zhì)激素用量及后續(xù)診療策略，旨在引起臨床醫(yī)生對(duì)硼替佐米所致不良反應(yīng)的關(guān)注和警惕。

1 臨床資料

患者，男，50歲，因“頭暈、乏力進(jìn)行性加重”于2017年12月19日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。既往有吸煙史30余年，高血壓病史5個(gè)月，無(wú)過(guò)敏史。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)4.08×109/L，血紅蛋白(Hb)55 g/L，血小板(PLT)93×109/L；血生化：總蛋白132.30 g/L，清蛋白23.00 g/L，總膽紅素56.10 μmol/L，尿素11.71 mmol/L，肌酐265 μmol/L，鈣 1.51 mmol/L。胸部數(shù)字化X線成像(DR)：雙肺紋理增粗。心臟彩超：心臟射血分?jǐn)?shù)(EF) 69%，主動(dòng)脈瓣及肺動(dòng)脈瓣口血流速度偏高，肺動(dòng)脈壓增高，左心室增大，左、右心房大小臨界高值。CT顯示：肝、膽、脾、胰橫斷位平掃未見(jiàn)明顯異常,右肺中葉、雙肺下葉炎癥。左肺上葉下舌段、下葉少許肺大皰。腰椎磁共振成像(MRI)：多發(fā)腰骶椎改變，考慮MM并L4及S1椎體病理性骨折。2017-12-24骨穿：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，成熟紅細(xì)胞呈緡錢(qián)狀排列，骨髓瘤細(xì)胞占62.20%。流式細(xì)胞分析：漿細(xì)胞約16.40%，其免疫表型為CD38(++)，CD138(+)部分，CD19(-)，CD56(+)，CD117(-)，CD200(-)，細(xì)胞內(nèi)免疫球蛋白Lambda輕鏈限制性表達(dá)。血清免疫球蛋白及輕鏈定量：IgA 0.06 g/L，IgG 149.33 g/L，IgM 0.33 g/L，Kappa輕鏈(κ)0.57 g/L，Lambda輕鏈(λ) 10.61 g/L。尿游離輕鏈定量：κ 20.62 mg/L，λ 2 057 mg/L，κ/λ：0.01；熒光原位雜交(FISH)：IgH/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)融合基因(+)； IgH基因重排(+)；CKS1B(1q21)基因(+)；未檢測(cè)到p53(17p13.1)基因缺失，檢測(cè)到cep17，p53基因數(shù)目異常；乙型肝炎病毒檢查：HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)。確診：(1)MM(IgG-λ型，D-S分期Ⅲb期，ISS分期Ⅲ期)；(2)乙型病毒性肝炎。綜合分析評(píng)估后，無(wú)治療禁忌證，按《中國(guó)MM診治指南(2017版)》推薦，擬予PAD方案(硼替佐米1.30 mg/m2第1、4、8、11天，多柔比星40 mg第1天，地塞米松40 mg第1-4天、第9-12天)治療。在2017年12月有30日第1次應(yīng)用硼替佐米后患者出現(xiàn)咳嗽、胸悶、氣喘，痰中帶血絲，予地塞米松40 mg靜脈滴注，患者不適癥狀未緩解。因出現(xiàn)前述癥狀，未用多柔比星。2017年12月31日出現(xiàn)咳血性痰，且血痰逐漸增多，以鮮血為主，胸悶、氣喘、呼吸困難明顯加重，停地塞米松，予以吸氧、止血、輸血支持及亞胺培南西司他丁鈉(1 g，每8小時(shí)1次)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療等。血?dú)夥治鲲@示：pH 7.34，二氧化碳分壓(PaCO2)26.40 mm Hg ，氧分壓(PaO2) 52.00 mm Hg ，血氧飽和度(SaO2)84.00%；2018年1月2日胸部CT：雙肺多發(fā)肺泡積血，見(jiàn)圖1。痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌亞種。但對(duì)癥治療后效果仍欠佳，急診轉(zhuǎn)本院。查體：體溫36.9 ℃，脈搏105次/分，呼吸21次/分，血壓133/74 mm Hg，淺表淋巴結(jié)未明顯觸及。全身皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑等。雙肺聽(tīng)診聞及廣泛濕啰音。心腹未見(jiàn)明顯異常，雙下肢無(wú)水腫。C反應(yīng)蛋白(CRP)>160 mg/L；血常規(guī)：WBC 9.10×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)8.30×109/L，Hb 69 g/L，PLT 53×109/L；β2微球蛋白(β2-MG)15.47 mg/L。降鈣素原(PCT)>100 ng/mL；血?dú)夥治觯簆H 7.417，PaCO227.80 mm Hg，PaO257.70 mm Hg，SaO270.10%；予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈滴注，并繼續(xù)給予亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，次日患者癥狀較前稍有緩解，未再咳血痰，偶有痰中帶血絲。復(fù)查血?dú)夥治觯簆H 7.437，PaCO224.70 mm Hg，PaO267.20 mm Hg，SaO272.30%，甲潑尼龍琥珀酸鈉(80 mg)應(yīng)用7 d后逐漸減量至停用，連續(xù)痰培養(yǎng)未見(jiàn)陽(yáng)性致病菌。病情逐漸趨于穩(wěn)定，復(fù)查胸部CT提示雙肺滲出逐漸吸收(圖2)。目前已先后給予RCD方案(來(lái)那度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松)化療兩個(gè)周期，耐受良好。

圖1 該患者2018年1月2日胸部CT

圖2 治療1個(gè)月復(fù)查胸部CT

2 討 論

硼替佐米是目前MM一線治療的主要藥物之一，為一種可逆性的26S蛋白酶體抑制劑[1-2]，可以克服MM的不良預(yù)后。硼替佐米的常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、食欲缺乏等胃腸道癥狀，以及周?chē)窠?jīng)病變和血小板減少等[3]。ALI是近年來(lái)受到關(guān)注的主要不良反應(yīng)之一，其具有潛在的高致命性，往往進(jìn)展迅速，病死率高。

硼替佐米所致ALI主要表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征及彌散性肺泡出血兩種形式，后者報(bào)道例數(shù)較少[4]。彌散性肺泡出血主要表現(xiàn)為咯血、貧血、彌散性肺部浸潤(rùn)影及急性呼吸衰竭[5]。本例患者用藥后即出現(xiàn)咳嗽、胸悶及咳血痰，影像學(xué)證實(shí)為廣泛肺泡出血，考慮硼替佐米所致ALI。

硼替佐米所致ALI的發(fā)生率及嚴(yán)重性，國(guó)內(nèi)外均有少量報(bào)道。MIYAKOSHI等[6]報(bào)道了13例患者應(yīng)用硼替佐米后，有4例出現(xiàn)嚴(yán)重的肺損傷，其中2例死亡，發(fā)生率為30.7%，病死率為15.4%。2011年MUKAI H等[7]回顧分析了3 556例使用硼替佐米治療的患者資料，相關(guān)肺損傷的發(fā)病率為2.33%。2014年YOSHIZAWA等[8]分析了1 010例病例資料，在復(fù)發(fā)難治MM人群中，硼替佐米誘導(dǎo)的ALI的發(fā)生率約為4.5%，病死率為0.5%。2008年國(guó)內(nèi)報(bào)道了2例復(fù)發(fā)MM患者接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重肺損傷病例[9]。侯建等[3]報(bào)道該院106例MM患者中5例(4.7%)出現(xiàn)與硼替佐米相關(guān)的嚴(yán)重肺損傷，予糖皮質(zhì)激素等治療均無(wú)效，最終死亡。關(guān)于硼替佐米致MM患者ALI的發(fā)生時(shí)間，目前報(bào)道不一致。有報(bào)道顯示ALI多發(fā)生于反復(fù)應(yīng)用硼替佐米后，首次應(yīng)用后亦可發(fā)生[10-12]。程軍等[13]總結(jié)國(guó)內(nèi)外33例硼替佐米致肺損傷病例發(fā)現(xiàn)，肺損傷多發(fā)生在硼替佐米用藥后14 d內(nèi)，最長(zhǎng)為用藥后161 d，且發(fā)病早的患者病死率相對(duì)較高。本例患者ALI發(fā)生于用藥數(shù)小時(shí)后，較為少見(jiàn)。

是否有基礎(chǔ)肺部疾病更易發(fā)生ALI，程軍等[13]在33例硼替佐米致肺損傷病例中，有25例患者無(wú)基礎(chǔ)肺部疾病。本文患者為中年男性，既往僅有吸煙史，無(wú)明確的肺部基礎(chǔ)疾病，用藥前無(wú)發(fā)熱及咳嗽、咳痰，因而支持藥物所致ALI的診斷。藥物所致ALI的處理，需及時(shí)停藥并給予激素治療，一般多采用大劑量激素[14]。本例患者予以甲強(qiáng)龍 80 mg治療后，肺出血及呼吸困難癥狀緩解相對(duì)迅速，治療有效。該病例提示采用偏小劑量激素亦能取得良好療效，避免大劑量激素可能所致的不良反應(yīng)，可為日后進(jìn)一步探討及研究激素用量提供依據(jù)。

多年來(lái)硼替佐米致ALI發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為核因子κB(NF-κB)參與其中[15]。NF-κB在骨髓瘤細(xì)胞的存活、增殖和耐藥過(guò)程中發(fā)揮重要作用，硼替佐米停藥會(huì)激活NF-κB系統(tǒng)，促使多種炎性因子表達(dá)增加，從而造成肺損傷[16-17]。但硼替佐米停藥到激活炎性因子的時(shí)間不能確定，因此無(wú)法解釋ALI發(fā)生時(shí)間跨度大的原因。對(duì)于硼替佐米致ALI有待更深入的機(jī)制研究。

總之，在應(yīng)用硼替佐米治療前應(yīng)全面評(píng)估患者有無(wú)治療禁忌證，尤其需注意有無(wú)肺部基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)密觀察臨床癥狀，如有無(wú)發(fā)熱、胸悶、憋喘及呼吸困難等。及時(shí)的病原學(xué)檢查也很有必要，在無(wú)法獲得病原學(xué)支持下，同時(shí)考慮藥物相關(guān)肺損傷時(shí)，應(yīng)盡早給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗感染治療，必要時(shí)予呼吸支持，爭(zhēng)取迅速緩解癥狀，挽救患者生命。