陳曉軼 朱永杰 索軍芳 王 莉 陳國洪

河南省兒童醫(yī)院 鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450000

共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia，A-T)又稱Louis-Bar綜合征，為一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)生率1/40 000～1/100 000[1]，是累及神經(jīng)、血管、皮膚、網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等的原發(fā)性免疫缺陷病，1926年SYLLABA和HENNER等首先報道，1988年GATTI等[2]運用遺傳連鎖分析，將其致病基因定位于人類染色體11q22-23，目前研究認為其突變基因為ATM基因。臨床特征主要表現(xiàn)為進行性加重小腦變性，肌張力障礙，毛細血管擴張，免疫缺陷，腫瘤易感性及放射敏感，生長發(fā)育遲緩，性腺萎縮，胰島素抵抗型糖尿病[3]。本研究報道1例經(jīng)基因檢測明確診斷的共濟失調毛細血管擴張癥患者，并復習相關文獻，總結該病臨床表型、基因突變特點及治療相關問題。

1 病例資料

納入2017-09-14在鄭州兒童醫(yī)院神經(jīng)內科住院治療的1例患者，臨床診斷符合共濟失調毛細血管擴張癥診斷標準[4-5]?；純号?歲9個月，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病年齡為2歲，自幼反復急性上呼吸道感染，其父母及一兄均體健。以“走路姿勢異常4年9個月，加重半月”收入神經(jīng)內科病房，1歲6個月開始獨走，2歲起出現(xiàn)走路姿勢異常，步態(tài)不穩(wěn)，易跌倒，智力發(fā)育較同齡兒落后，言語含糊不清，語音偏低，不伴抽搐癥狀，曾在當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“腦性癱瘓”，間斷康復治療，效果欠佳，平素易患“急性上呼吸道感染”，10余次/a，每次病程持續(xù)1周左右，曾因“結膜充血”在當?shù)卦\斷為結膜炎給予外用藥物治療，半月前患兒再次出現(xiàn)急性上呼吸道感染癥狀，伴低熱，熱峰37.8 ℃，自行口服藥物治療，體溫降至正常，后出現(xiàn)走路姿勢異常加重，表現(xiàn)為開始走路時右上肢后旋、左上肢前伸，伴頭歪向左側，脊柱右側扭曲，易跌倒?；純合礕2P2，無缺氧窒息搶救史，出生體質量3.0 kg，無藥物及食物過敏史，無外傷及手術史，預防接種按計劃免疫進行，父母均體健，否認遺傳性疾病及代謝性疾病家族史，一兄，18歲，身體健康。體格檢查：T 36.8 ℃，P 96次/min，R 22次/min，BP 96/60 mmHg，體質量14.2 kg，身高116 cm，神志清，精神反應一般，呼吸平穩(wěn)，全身皮膚無黃染、皮疹、出血點，無鯊魚皮樣斑，背部可見3塊牛奶咖啡斑，最大直徑為2.0 cm×1.5 cm，球結膜充血明顯(圖1)。淺表淋巴結未觸及腫大，雙瞳孔等大等圓，直徑0.3 cm，對光反射靈敏，雙側眼球各方向活動無明顯受限，無眼球震顫。咽稍充血，雙側扁桃體Ⅰ度腫大，頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心音有力，心律齊。腹軟，無壓痛，肝、脾肋下未觸及，腸鳴音正常。四肢暖，四肢肌力、肌張力基本正常，雙側膝腱反射對稱引出，雙側巴賓斯基征及凱爾尼格征陰性，布魯津斯征陰性，踝陣攣陰性。閉目難立征陽性，指鼻試驗陽性，快速輪替試驗陽性。

輔助檢查：(1)淋巴細胞亞群示：T淋巴細胞(CD3+) 53%↓，T8淋巴細胞 (CD3+CD8+) 20%，T4淋巴細胞 (CD3+CD4+) 17%↓，CD4/CD8 0.84，NK細胞(CD16+56+) 40%↑，B細胞(CD19+) 4%↓。(2)神經(jīng)元特異性烯醇化酶測定33.09 ng/mL(0～16.3)↑，甲胎蛋白118.90 ng/mL(0～7)↑，癌胚抗原12.17 ng/mL(≤4.7)↑。(3)腹部彩超示，雙側卵巢顯示不清，肝、脾腎未見明顯異常，甲狀腺，子宮未見明顯異常。(4)頭顱MRI顯示小腦萎縮(圖2)。

2 討論

共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia，A-T)又稱Louis-Bar 綜合征(OMIM編號：208900)，是一種較為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)生率 1/40 000～1/100 000[1]。該病主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)、皮膚等。其發(fā)病機制與ATM基因突變有關，該基因1995年由SAVITSKY等[6-7]克隆。ATM基因(OMIM編號：607585)屬于一種DNA修復基因，定位于染色體11q22-23，長度為150 kb，含有66個外顯子(4個非編碼區(qū)和62個編碼區(qū))，編碼一個13 kb長度的轉錄區(qū)，其編碼產(chǎn)物為ATM蛋白，屬于一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，分布于細胞核和細胞質。ATM基因突變具有極高的異質性，突變形式和種類具有多樣性。到目前為止，國內外已報道984種ATM基因突變與該病相關(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php? gene=ATM)，多數(shù)為復合雜合突變，突變位點遍布基因全長，無熱點突變，突變形式包括錯義突變、無義突變、剪切位點突變、小片段插入/缺失突變、大片段缺失和同義突變等，以無義突變和移碼突變?yōu)橹鱗8-10]，我國目前已報道20余例存在基因突變，本例患者發(fā)現(xiàn)2個復合雜合突變，均為新發(fā)突變，36號外顯子移碼突變c．5435(exon36)_c．5436(exon36)insT；p．A1812Afs*11，該突變來源于父親，c．8672-1(IVS59)delG，剪切位點上的插入缺失突變，該突變來源于母親，OMIM、HGMD、Clinvar數(shù)據(jù)庫均未發(fā)現(xiàn)疾病相關性報道。

圖1 球結膜充血明顯 圖2 頭顱MRI顯示小腦萎縮 Figure 1 Bulb conjunctival hyperemia Figure 2 Cranial MRI shows cerebellar atrophy

圖3 基因結果Figure 3 Gene results

共濟失調毛細血管擴張癥臨床表現(xiàn)復雜多樣，臨床表型與基因表型密切相關，臨床表型與ATM蛋白活性相關，ATM蛋白活性越高、臨床癥狀越輕[11]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為進行性小腦共濟失調，多在嬰幼兒期出現(xiàn)，常表現(xiàn)為獨坐不穩(wěn)，學步期行走不穩(wěn)。部分患者獨走早期階段正常，5歲之內神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常無明顯進行性加重情況，常被誤診為共濟失調性腦性癱瘓[12]。本例患者2歲左右因“行走不穩(wěn)”在當?shù)卦\斷為“腦性癱瘓”，間斷康復治療效差。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常進行性加重，多數(shù)患者學齡期出現(xiàn)行走困難，需要輔助設施完成行走，10多歲時常需輪椅輔助，12～15歲后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多不再繼續(xù)進展。部分年長兒常伴流涎、舞蹈病、手足徐動癥、肌張力障礙、肌陣攣樣抽動、震顫及其他錐體外系癥狀，如運動障礙、動作遲緩等[13-15]。該病一般不影響視力及視敏度，眼部癥狀常表現(xiàn)為眼球震顫，斜視等[16-17]。

共濟失調毛細血管擴張癥2/3患者存在免疫功能異常，主要表現(xiàn)為免疫球蛋白降低，易罹患自身免疫性疾病，如免疫性血小板減少性紫癜、關節(jié)炎、白癜風等。1/4患者存在慢性肺部疾患，呼吸道癥狀早期干預，可一定程度上預防支氣管擴張，復發(fā)性肺炎、肺纖維化和肺間質疾病等癥發(fā)生[18]。腫瘤易感性為共濟失調毛細血管擴張癥重要特征之一，20歲之前患者易患淋巴瘤和白血病。成人常罹患實體瘤，包括乳腺癌、肝癌、胃癌和食管癌。目前尚不能明確易患腫瘤的高危因素，然而有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)淋巴結腫大及不明原因發(fā)熱是肝癌預警癥狀[19-21]。該病對放射線敏感，尤其對X線及γ射線敏感，腫瘤患者放射治療及其他原因放射線接觸均有害，臨床診治時需盡量減少X線暴露次數(shù)并降低輻射劑量，兒童期患者易患肺炎，臨床醫(yī)生在懷疑本病時需經(jīng)驗性應用抗生素治療，盡量減少X線應用，盡可能降低對患者傷害。多數(shù)患者病程中逐漸出現(xiàn)內分泌系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)生長激素分泌不足，智能發(fā)育落后，性腺發(fā)育不全及青春期發(fā)育延遲，女性較男性更為顯著，本例患者腹部彩超提示卵巢顯示不清，考慮可能與卵巢萎縮有關[22]，疾病后期常出現(xiàn)胰島素抵抗型糖尿病[23-24]。球結膜毛細血管擴張為該病重要體征之一，球結膜毛細血管擴張多在5～8歲年齡段出現(xiàn)，然而有些患者出現(xiàn)時間較晚甚至不出現(xiàn)該體征。球結膜毛細血管擴張常被誤認為結膜炎等至眼科就診，該患兒曾誤診為結膜炎外用藥物治療，癥狀無緩解，這一點值得兒科醫(yī)師重視，以免延誤診斷。

典型共濟失調毛細血管擴張癥具備進行性小腦共濟失調，球結膜毛細血管擴張，免疫缺陷易患反復呼吸道感染，性腺萎縮或發(fā)育不全等臨床特征，結合血清AFP、CEA、NSE顯著增高，T淋巴細胞顯著減少，頭顱影像學示小腦萎縮等檢查結果，臨床診斷該病不難，明確診斷需進一步完善ATM基因檢查，部分患兒在癥狀不典型時，需與腦性癱瘓、Friedreich共濟失調、先天性眼球運動性失用癥、神經(jīng)元蠟樣脂褐質沉積癥相鑒別[25]。

該病預后不良，患者多在兒童期或10歲以后死亡，最常見死因為肺部疾病及腫瘤，各占1/3。但隨著診治水平提高，該病平均壽命可延長至25歲左右[26-32]，到目前為止該病無特異治療方案，臨床仍以對癥、支持治療為主。專業(yè)語言、體能訓練有助于改善患者語言及運動功能，但不能從根本上減緩或阻止神經(jīng)變性過程發(fā)生，氯硝西泮、加巴噴丁等可改善肌張力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。IgA缺乏患者在輸注紅細胞時需應用洗滌紅細胞，以減少過敏反應發(fā)生，淋巴細胞減少，共濟失調毛細血管擴張癥患者合并腫瘤，需長期應用強的松或化療藥物時，需定期檢測T淋巴細胞數(shù)量及功能，一旦發(fā)現(xiàn)淋巴細胞數(shù)量減少，需預防性應用抗生素預防條件致病菌感染。呼吸肌力量訓練能提高AT患者呼吸肌功能并提高生活質量，綜合合理治理能顯著提高患兒生存質量，腫瘤患者可采用造血干細胞移植等，抗氧化劑及基因靶向治療有待進一步研究。