李明浩

南陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽 473000

缺血性腦卒中嚴(yán)重威脅人類生命安全與健康。治療原則為迅速改善腦組織血液循環(huán)、恢復(fù)缺血區(qū)血氧供應(yīng)[1-2]。動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中患者病理基礎(chǔ)[3]，瑞舒伐他汀是臨床常見降脂、延緩動脈粥樣硬化的他汀類藥物[4]，普羅布考具有降脂、抗氧化雙重作用[5]，兩者聯(lián)合應(yīng)用治療缺血性腦卒中效果值得肯定[6]，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。相關(guān)研究表明，缺血性腦卒中為一種炎癥相關(guān)性疾病，氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的主要原因[7-9]。本文通過分析血清炎性因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)，探討普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療缺血性腦卒中的臨床療效及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1．1一般資料選取南陽市第二人民醫(yī)院2017-01-12收治的缺血性腦卒中患者112例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或MRI診斷確診；(2)首次發(fā)病，發(fā)病至入院就診時(shí)間<24 h；(3)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；(2)近期服用抗炎或免疫抑制劑者；(3)對本次研究藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各56例。觀察組男31例，女25例；年齡43～72(61.32±7.45)歲；梗死部位：小腦11例，基底部34例，腦干11例；發(fā)病至就診時(shí)間4～12(7.56±1.12)h。對照組男34例，女22例；年齡42～70(60.45±7.24)歲；梗死部位：小腦14例，基底部32例，腦干10例；發(fā)病至就診時(shí)間4～10(7.42±1.05)h。2組性別、年齡及梗死部位比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法2組均給予改善腦循環(huán)、控制血糖血壓、抗凝等常規(guī)治療。對照組同時(shí)給予瑞舒伐他汀(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120006，規(guī)格10 mg)20 mg，1次/d，連續(xù)6個(gè)月。觀察組同時(shí)給予普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療，瑞舒伐他汀同對照組，普羅布考(齊魯安替制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980054，規(guī)格125 mg)250 mg，2次/d，連續(xù)6個(gè)月。

1．3觀察指標(biāo)(1)臨床療效：治療前、治療6個(gè)月，參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)》，以美國國立研究院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)減分率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。基本治愈：NIHSS評分減少>90%；顯著進(jìn)步：NIHSS評分減少>45%～90%；進(jìn)步：NIHSS評分減少>18%～45%；無效：NIHSS評分減少≤18%。(2)炎性因子：治療前、治療6個(gè)月，采集2組空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量，采用免疫比濁法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)含量。(3)氧化應(yīng)激：治療前、治療6個(gè)月，同上取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附未予檢測血清氧化低密度脂蛋白(oxLDL)含量，采用硫代巴比妥酸比色法檢測血清丙二醛(MDA)含量，采用黃嘌呤氧化酶法檢測血清超氧物歧化酶(SOD)含量。(4)不良反應(yīng)：比較2組心絞痛、胸悶、惡心嘔吐、發(fā)熱等發(fā)生率。

2 結(jié)果

2．12組臨床療效比較觀察組中途退出2例，對照組中途退出4例，最終實(shí)際完成研究為觀察組54例，對照組52例。治療前、治療2周后，觀察組NIHSS評分分別為(16.20±2.24)分、(6.31±1.03)分(t=29.478，P<0.01)，對照組NIHSS評分分別為(15.45±2.32)分、(9.18±1.21)(t=17.280，P<0.01)；治療6個(gè)月，觀察組NIHSS評分明顯低于對照組(t=13.167，P<0.01)。觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2．22組血清炎性因子含量比較治療前2組血清炎性因子含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月，2組炎性因子含量均明顯低于治療前(P<0.05或0.01)，觀察組血清IL-6、TNF-α、CRP含量明顯低于對照組(P<0.05或0.01)。見表2。

2．32組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較治療前，2組血清oxLDL等氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月，2組血清oxLDL、MDA含量明顯低于同組治療前，SOD含量明顯高于同組治療前(P<0.05或0.01)，觀察組血清oxLDL、MDA含量明顯低于對照組，SOD含量明顯高于對照組(P<0.05或0.01)。見表3。

2．42組不良反應(yīng)比較2組均有心絞痛、胸悶、惡心嘔吐、發(fā)熱等，均為輕度，無需停藥治療。2組不良反應(yīng)比較差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

動脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)病的病理基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化好發(fā)于頸總動脈分叉處，血流沖擊下易發(fā)生破潰形成血栓，致頸動脈狹窄形成顱內(nèi)低灌注。治療原則當(dāng)盡快改善腦缺血區(qū)血液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[10-11]。

表1 2組臨床療效比較 [n(%)]

表2 2組治療前后血清炎性因子含量比較

注：試驗(yàn)組治療前、治療2周后比較，t=26.638，19.116，30.970，11.944，bP<0.01；對照組治療前、治療2周后比較，t=15.505，9.980，20.021，5.999，aP<0.05，bP<0.01

表3 2組治療前后血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

注：觀察組治療前、治療6個(gè)月比較，t=19.706，12.561，32.425，bP<0.01；對照組治療前、治療6個(gè)月比較，t=10.602，5.457，20.542，aP<0.05，bP<0.01

表4 2組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

瑞舒伐他汀屬于一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇能力為其他他汀類的1.65倍[12-14]，且使用劑量與血漿血藥濃度、濃度-時(shí)間曲線下面積呈線性關(guān)系[15]，一定程度上能夠阻斷或逆轉(zhuǎn)頸動脈粥樣斑塊進(jìn)展。普羅布考是唯一被美國食品藥品管理局認(rèn)證的人工合成抗氧化劑，存在兩個(gè)易被氧化的酚羥基，能夠與氧離子結(jié)合成穩(wěn)定的酚氧基團(tuán)，而且有較好的脂溶性，具有強(qiáng)大的調(diào)脂、抗氧化、抗炎、拮抗動脈粥樣硬化的功能[16-18]。研究[19]認(rèn)為，普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀更能夠改善老年腦梗死患者(49例)血脂水平，拮抗患者神經(jīng)功能缺損程度。本研究中結(jié)果支持上述文獻(xiàn)觀點(diǎn)。

高血壓、糖尿病、高脂血癥是缺血性腦卒中公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[20-23]，這些危險(xiǎn)因素均與動脈粥樣硬化有關(guān)，動脈粥樣硬作為一種全身性炎癥性疾病的觀點(diǎn)已被學(xué)者所公認(rèn)，因此也有學(xué)者認(rèn)為缺血性腦卒中屬于一種炎癥相關(guān)性疾病[24-25]。IL-6能促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活化與聚集，刺激內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞等參與缺血性腦卒中炎癥反應(yīng)過程[26]；TNF-α能誘導(dǎo)動脈粥樣硬化形成、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[27]；CRP能特異性結(jié)合低密度脂蛋白，刺激黏附分子大量產(chǎn)生，損害血管內(nèi)皮功能[28]。目前已經(jīng)證實(shí)IL-6、TNF-α、CRP等參與了缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展過程[29-32]。瑞舒伐他汀具有更好的降脂、抗炎、穩(wěn)定斑塊作用，且抗炎效果呈劑量依賴性關(guān)系[32]；普羅布考抗炎效果優(yōu)于一般他汀類藥，能有效拮抗促炎物質(zhì)的產(chǎn)生、抑制炎癥因子表達(dá)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可能夠減少白細(xì)胞介素-8(IL-8)、TNF-α的表達(dá)，達(dá)到保護(hù)急性腦缺血再灌注損傷的目的。本研究觀察組血清IL-6、TNF-α、CRP均明顯低于對照組，說明普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀有助于緩解缺血性腦卒中患者炎癥反應(yīng)。

缺血性腦卒中會刺激氧自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)活性蓄積，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加血-腦屏障通透性，誘導(dǎo)神經(jīng)毒性損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[32-35]。SOD為清除自由基連鎖反應(yīng)的標(biāo)志物，MDA是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的穩(wěn)定代謝物，oxLDL是反映缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。瑞舒伐他汀有明顯的抗炎作用，普羅布考屬于一種強(qiáng)烈抗氧化劑，其獨(dú)特的脂溶性可使其更容易穿過內(nèi)皮細(xì)胞直接抵達(dá)血管壁與脂質(zhì)斑塊，發(fā)揮抗氧化作用。研究[36-39]認(rèn)為，普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀可通過調(diào)節(jié)血管性癡呆患者SOD、MDA含量改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能，普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀應(yīng)用于缺血性腦卒中患者中，能夠改善神經(jīng)功能，提高臨床療效，可能與拮抗炎癥癥狀、緩解氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。本研究局限性在于缺乏對炎性因子、氧化應(yīng)激的動態(tài)觀察，也缺乏臨床療效與炎性因子、氧化應(yīng)激的相關(guān)性分析，需在后續(xù)研究中不斷深入完善。