韓遠(yuǎn)遠(yuǎn) 孟慶林 程弘禹

宿遷市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 宿遷 223800

進(jìn)展型腦梗死是急性腦梗死中一個常見類型，占全部急性腦梗死的26%～43%[1]，與患者的不良預(yù)后有明顯相關(guān)，具有高病死率及高致殘率，除癥狀性顱內(nèi)出血及惡性腦水腫外，大部分原因及機(jī)制不甚明確[2]。rt-PA溶栓及血管內(nèi)治療應(yīng)用于臨床后，腦梗死的急性期治療進(jìn)入超急性期階段，盡管腦梗死的治療有明顯改善，主要得益于缺血半暗帶的修復(fù)，但仍有相當(dāng)一部分患者的臨床癥狀未得到改善進(jìn)而惡化，特別是在腦梗死后72 h內(nèi)，稱為早期神經(jīng)功能惡化或進(jìn)展型卒中[3]。盡管靜脈溶栓治療可降低進(jìn)展性卒中的發(fā)生率，但不能完全阻止腦梗死的進(jìn)展，對于不適合溶栓或早期血管內(nèi)治療的患者，臨床給予常規(guī)治療后病情仍然進(jìn)展的患者，目前仍無特別有效的治療策略[4-5]。由于其臨床預(yù)后差，因此早期預(yù)防和治療尤為重要。既往研究顯示，腦梗死早期進(jìn)展與動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、興奮性氨基酸和氧自由基的釋放、一氧化氮生成、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎癥過度表達(dá)及D-二聚體增高等有關(guān)[6-7]。因此，早期控制進(jìn)展型腦梗死的危險(xiǎn)因素可能具有阻止其進(jìn)展的作用。

瑞舒伐他汀是一種合成的水溶性他汀類藥物，為肝臟及其他組織膽固醇合成的限速酶3-羥基-3-甲基戊二酸單A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激肝細(xì)胞膜表面LDL-C受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低，延緩頸動脈粥樣硬化的發(fā)展，達(dá)到降脂及穩(wěn)定斑塊的作用，改善腦梗死患者預(yù)后及降低病死率[8-9]。目前在腦梗死的一級及二級預(yù)防中得到廣泛應(yīng)用。他汀類藥物在降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中的作用，不僅在于其降血脂、抗動脈粥樣硬化作用，更多的表現(xiàn)在其“多效性”作用，如抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗血栓、抗凋亡、改善內(nèi)皮功能等，已證實(shí)其在腦出血、 創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血、帕金森和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護(hù)作用[10-12]。由于腦梗死最重要危險(xiǎn)因素為動脈粥樣硬化，因此本研究探討早期強(qiáng)化瑞舒伐他汀聯(lián)合阿司匹林對早期進(jìn)展型腦梗死的療效，評估其對血清hs-CRP、D-二聚體的影響。

1 資料和方法

1．1一般資料選擇 2017-04—2019-03宿遷市第一人民醫(yī)院治療的急性腦梗死患者220例及同期年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等相匹配的健康體檢者40例為健康組。所有患者年齡 40～75(59.25±12.37)歲，其中穩(wěn)定型腦梗死組147例，男82例，女65 例，年齡(57.52±11.41)歲；進(jìn)展型腦梗死組患者73例，男40例，女33例，年齡(60.21±14.32)歲。進(jìn)展型腦梗死亞組：①對照組35例，男20例，女15例；②試驗(yàn)組38例，男22例，女16例。各組年齡、性別、吸煙及合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[13]中的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無力或麻木、語言障礙等)，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③癥狀或體征持續(xù)時間不等(當(dāng)影像學(xué)有顯示責(zé)任病灶時)，或持續(xù)24 h以上(當(dāng)缺乏責(zé)任病灶時)；④排除非血管性原因；⑤腦CT/MRI排除出血；(2)發(fā)病6～24 h內(nèi)入院(超溶栓時間窗)；(3)性別不限，年齡40～75歲；(4)均行頸動脈彩色多普勒超聲檢查及血常規(guī)、凝血、生化檢驗(yàn)；(5)入院時NIHSS評分5～17分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有活動性內(nèi)出血、急性出血傾向或其他各種出凝血功能異常者；(2)有腦出血、顱腦損傷、腦腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤者，近3個月內(nèi)有重大器官手術(shù)史者；(3)合并肝、腎功能不全、免疫性疾病、血液系統(tǒng)等疾病者；(5)過敏體質(zhì)及對本試驗(yàn)用藥過敏者；(6)合并近期消化道潰瘍出血、嚴(yán)重心律失常、未控制的高血壓及其他嚴(yán)重疾病的終末期者；(7)近期使用抗凝、抗血小板、降脂藥物治療者；(8)正在參與其他臨床試驗(yàn)或采用其他藥物治療者。剔除隨訪脫落或中途退出的病例。

早期進(jìn)展型腦梗死參考2004歐洲進(jìn)展性卒中研究(the European progressing stroke study，EPSS)提出的進(jìn)展性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。入選患者采用斯堪的那維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)作為評分標(biāo)準(zhǔn)[15]，由同一醫(yī)師操作，分別在入院時、發(fā)病72 h的神經(jīng)功能進(jìn)行評估；早期進(jìn)展型卒中(early progressing stroke，EPS)指發(fā)病72 h內(nèi)有神經(jīng)系統(tǒng)損害進(jìn)行性加重者；發(fā)病72 h內(nèi)有意識水平、上肢、下肢或眼球運(yùn)動降低≥2分和(或)語言功能降低≥3分者，否則入非進(jìn)展組(穩(wěn)定型腦梗死組)。將符合條件的患者按照不同診斷結(jié)果分為穩(wěn)定型腦梗死組147例和進(jìn)展性腦梗死組73例。

1．2方法穩(wěn)定型腦梗死組(Non-P組)患者入院給予阿司匹林300 mg(1周后減為100 mg)及瑞舒伐他汀10 mg口服，進(jìn)展型腦梗死組(P組)患者隨機(jī)分為2組，1組為對照組(P-Con)，1組為試驗(yàn)組(P-R)；對照組給予阿司匹林300 mg(1周后減為100 mg)及瑞舒伐他汀10 mg，試驗(yàn)組給予阿司匹林300 mg(1周后減為100 mg)及瑞舒伐他汀20 mg(2周后減為10 mg)。所有患者來院次日記為入院后第1天，以此類推。各組患者分別于入院后第1天、第3天及第14天空腹行hs-CRP、D-二聚體等血常規(guī)檢查；入院后第3天、第14天、第8周時行NIHSS評分，于第14天及第8周時行改良Bathel評分。健康組(Con組)記錄一次血hs-CRP及D-二聚體結(jié)果作為正常對照。

2 結(jié)果

2．1各組血hs-CRP及D-二聚水平比較(1)hs-CRP：①穩(wěn)定型及進(jìn)展型腦梗死2組均顯示梗死后第1 、3 及14天時血清hs-CRP均較正常健康組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中第3天時最為明顯。②進(jìn)展型腦梗死亞組：試驗(yàn)組與對照組在梗死后第1天血清hs-CRP均升高，但與穩(wěn)定型腦梗死組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組與對照組患者在腦梗死后第3天時血清hs-CRP均明顯升高，與穩(wěn)定型腦梗死組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而試驗(yàn)組與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腦梗死后第14天時，對照組血清hs-CRP仍明顯升高，與穩(wěn)定型腦梗死組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而試驗(yàn)組血清hs-CRP明顯降低，與對照組及穩(wěn)定型腦梗死組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而與正常健康組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)D-二聚體：①穩(wěn)定型及進(jìn)展型腦梗死組梗死后第1、3及14天血清D-二聚體均較正常對照明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但3個不同時間點(diǎn)之間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；②進(jìn)展型腦梗死2亞組比較，試驗(yàn)組與對照組患者在梗死后第1天時血清D-二聚體均升高，但與穩(wěn)定型腦梗死組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腦梗死后第3天時2組血清D-二聚體均明顯升高，與穩(wěn)定型腦梗死組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而試驗(yàn)組與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腦梗死后第14天時對照組血清D-二聚體仍明顯升高，與穩(wěn)定型腦梗死組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而試驗(yàn)組血清D-二聚體水平明顯降低，與對照組及穩(wěn)定型腦梗死組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．2進(jìn)展型腦梗死兩亞組不同時間點(diǎn)NIHSS及改良Bathel指數(shù)評分比較(1)NIHSS評分：2組在腦梗死后第3天NIHSS評分最高，14 d后逐漸降低，第1、3及14天時2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而第8周時2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)Bathel指數(shù)評分：2組第8周時相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組各出現(xiàn)1例肌肉酸痛者，肌酶均輕度增高，均未超過正常值1倍，2組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 2組基線資料比較 [n(%)]

表2 不同組不同時間點(diǎn)血hs-CRP及D-二聚體水平比較

注：與穩(wěn)定型腦梗死組相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05

表3 2組不同時間點(diǎn)NIHSS及改良Bathel指數(shù)評分比較

注：與對照組相比，*P<0.05

3 討論

進(jìn)展型腦梗死是急性腦梗死中較常見的一種亞型。本研究顯示，在急診腦梗死患者中，進(jìn)展型腦梗死患者占33.2%(73/220)。由于其發(fā)病率高，具有高致殘率及高病死率，因此，控制其進(jìn)展是臨床治療中較為棘手的問題。進(jìn)展型腦梗死的發(fā)生、發(fā)展受多種因素和機(jī)制的影響，在眾多危險(xiǎn)因素中，動脈粥樣硬化是重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。動脈粥樣硬化斑塊主要由膽固醇和膽固醇脂及壞死碎片組成的脂質(zhì)核心病變引起，斑塊上覆纖維帽結(jié)構(gòu)，動脈粥樣硬化引起缺血性腦血管病的主要機(jī)制：(1)粥樣硬化斑塊直接阻塞血管；(2)不穩(wěn)定斑塊纖維帽薄，易出現(xiàn)破裂，且破裂后位于斑塊內(nèi)部的高凝物質(zhì)直接與血液接觸，促使內(nèi)源性和外源性凝血機(jī)制被啟動，從而迅速導(dǎo)致血栓形成；同時斑塊容易破潰形成潰瘍，在高速的血流沖擊下，造成遠(yuǎn)端腦栓塞的反復(fù)發(fā)生或血栓進(jìn)一步進(jìn)展，使缺血半暗帶細(xì)胞發(fā)展成不可逆損傷；(3)脂質(zhì)核心的周邊及纖維帽中可見大量炎性細(xì)胞表達(dá)，被激活后可釋放膠原酶、彈力蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥趨化因子，被激活的炎性細(xì)胞還可對平滑肌的增殖起抑制作用，使平滑肌細(xì)胞凋亡增加，并通過一系列的級聯(lián)效應(yīng)，促使血栓不斷增多、擴(kuò)大；(4)動脈粥樣硬化斑塊可使動脈血管的管腔狹窄，使狹窄遠(yuǎn)端的腦血管處于低灌注狀態(tài)，且由于狹窄遠(yuǎn)端腦血流緩慢，使上游栓子更易停留[16-18]，因此抗動脈粥樣硬化治療在腦梗死的治療中處于關(guān)鍵地位。

炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化血栓形成與之相關(guān)的缺血并發(fā)癥中的作用受到廣泛關(guān)注。hs-CRP是炎癥的外周標(biāo)志物，大量證據(jù)表明與心腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[19-20]，且在急性缺血性卒中后持續(xù)高表達(dá)[21]。血清hs-CRP和炎癥細(xì)胞因子的釋放與梗死腦組織體積呈正相關(guān)[22]； 同樣，梗死后亦會加重腦組織炎癥反應(yīng)，大量產(chǎn)生的CRP將進(jìn)一步激活機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓進(jìn)一步擴(kuò)大，加重局部血液循環(huán)紊亂，導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦缺血缺氧[23]，形成惡性循環(huán)。薈萃分析顯示，CRP升高可增加腦梗死患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]，hs-CRP與動脈粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞含量有關(guān)，其含量可反映動脈粥樣斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)強(qiáng)度，在不穩(wěn)定動脈斑塊患者中顯示血hs-CRP含量明顯高于穩(wěn)定斑塊患者[25]。因此，炎性反應(yīng)參與動脈粥樣硬化血栓形成，與腦梗死不良預(yù)后明顯相關(guān)。本研究顯示，腦梗死后第1、3及14天時，患者血清hs-CRP含量均較健康人群明顯升高；進(jìn)展型腦梗死組患者血清hs-CRP水平較穩(wěn)定型腦梗死組升高更明顯，提示患者h(yuǎn)s-CRP越高，腦梗死進(jìn)展可能性越大，hs-CRP參與進(jìn)展型腦梗死的發(fā)生、發(fā)展。

D-二聚體是凝血過程中纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物[26]。D-二聚體增高提示機(jī)體的凝血功能增強(qiáng)，相反則提示體內(nèi)的凝血功能下降，可特異性反映機(jī)體凝血酶生成增多及纖溶亢進(jìn)，標(biāo)志著機(jī)體纖溶系統(tǒng)和凝血的雙重激活，對體內(nèi)血栓類疾病的早期診斷有較大的價(jià)值，能夠促進(jìn)血小板聚集和黏附，維持高凝狀態(tài)，對血管內(nèi)膜造成直接損傷[27]。研究顯示，進(jìn)展型腦梗死患者存在明顯的血液流變性異常，凝血、纖溶功能紊亂，局部血流中斷，凝血因子在局部升高，D-二聚體持續(xù)高表達(dá)，加之血液黏稠及纖維蛋白元的變化，易導(dǎo)致血栓蔓延，缺血、缺氧范圍擴(kuò)大，可促發(fā)腦梗死早期進(jìn)展[7]。在急性腦梗死導(dǎo)致血腦屏障破壞，使一定量的腦組織成分滲入血液循環(huán)，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)。作為特異性標(biāo)志物，血漿D-二聚體水平也會隨之顯著升高，既體現(xiàn)了機(jī)體內(nèi)的纖維蛋白水平較高，血栓形成傾向更加明顯，也促進(jìn)了炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和纖溶酶原激活物抑制劑表達(dá)水升高，進(jìn)一步提高了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此，血漿D-二聚體水平的升高不僅是動脈硬化的重要危險(xiǎn)因素，也可作為腦梗死患者病情及療效評價(jià)的參考指標(biāo)[28]。本研究顯示，急性腦梗死患者血D-二聚體水較健康人群明顯增加，并長時間維持較高水平狀態(tài)，而在進(jìn)展型腦梗死組顯示其升高更明顯，高峰在腦梗死后第14天，提示進(jìn)展型腦梗死患者血液黏稠度長時間處于高凝狀態(tài)，高D-二聚體與患者腦梗死的進(jìn)展有密切關(guān)系。

他汀類藥物是目前臨床最常用的降脂藥物，可降低血清LDL-C濃度、使血清膽固醇清除增加、水平降低，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[8]，同時可增加高密度脂蛋白合成[29]。一項(xiàng)通過測量動脈內(nèi)膜中層厚度評估瑞舒伐他汀療效的研究顯示，動脈粥樣硬化斑塊患者應(yīng)用他汀藥物治療可阻止粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[30]。在亞裔人群阿托伐他汀與瑞舒伐他汀治療輕度冠狀動脈粥樣硬化斑塊的同效性研究中，也證實(shí)了中等劑量(阿托伐他20 mg/d，瑞舒伐他10 mg/d)他汀治療即可觀察到冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)[31]。因此，他汀在動脈粥樣硬化治療方面的療效顯著，目前被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一級、二級預(yù)防。他汀類藥物對HMG-CoA還原酶抑制作用效價(jià)，瑞舒伐他汀=辛伐他汀>阿托伐他汀=美伐他汀>普伐他汀，即瑞舒伐他汀在降血脂及改善動脈粥樣硬化等方面優(yōu)于其他類型他汀藥物[32]。

臨床及基礎(chǔ)研究均顯示，他汀類藥物除降低膽固醇水平、抗動脈粥樣硬化作用外，更多的表現(xiàn)在其多效性方面，對炎癥反應(yīng)、自由基產(chǎn)生及血管內(nèi)皮均具有保護(hù)作用[33]，可改善血管內(nèi)皮功能、提高血管順應(yīng)性，減少炎性因子釋放及降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等[8，34]。一項(xiàng)評價(jià)LDL-C水平正常但超敏C反應(yīng)蛋白水平升高的健康人群中他汀類藥物一級預(yù)防是否獲益的研究顯示，瑞舒伐他汀使主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低44%，瑞舒伐他汀抗炎(降低hs-CRP水平)的同時降低LDL-C水平，對于減少主要心腦血管事件具有重要作用[35]。慢性炎癥是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定及破裂的關(guān)鍵因素，瑞舒伐他汀可通過抑制動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)使斑塊處于穩(wěn)定狀態(tài)，防止斑塊破裂[36]，有研究使用納米顆粒制成的他汀類藥物包裹到高密度脂蛋白顆粒中可以在斑塊中靶向地發(fā)揮強(qiáng)效的抗炎作用[37]，表明他汀類藥物具有獨(dú)立于降脂作用之外的抗炎作用，其減少心腦血管事件可能部分歸因于其抗炎作用。本研究顯示，腦梗死后予瑞舒伐他汀治療可降低血清hs-CRP水平，進(jìn)展型腦梗死亞組分析顯示，早期強(qiáng)化瑞舒伐他汀較常規(guī)劑量在降低血清hs-CRP水平方面作用更強(qiáng)。

他汀藥物治療的安全性及藥物不良反應(yīng)一直備受關(guān)注，肌肉癥狀是被報(bào)道最多的他汀藥物的不良反應(yīng)[38-39]，也是患者停藥的最主要原因，肌肉癥狀可能表現(xiàn)肌肉酸痛、無力、肌肉抽筋等，但真正引起肌酶顯著增高或橫紋肌溶解的并不常見，癥狀一般多在開始治療后或快速增高劑量后出現(xiàn)，藥物減量后一般會很快好轉(zhuǎn)[40]，因此，服用他汀治療中應(yīng)嚴(yán)密隨訪。本研究顯示，應(yīng)用瑞舒伐他汀后常規(guī)劑量組與強(qiáng)化他汀組均有輕微肌肉癥狀不良反應(yīng)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示早期強(qiáng)化他汀治療不增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。強(qiáng)化他汀治療可顯著改善患者梗死后第8周神經(jīng)功能缺損癥狀，提高患者生存生活質(zhì)量。

本研究顯示，在急診腦梗死患者中，進(jìn)展型腦梗死患者占33.2%(73/220)；急性腦梗死后患者血清hs-CRP及D-二聚體均明顯高于正常健康人群，血hs-CRP在第3天時達(dá)到高峰，而D-二聚體在第14天時最高；相對于穩(wěn)定型腦梗死組，進(jìn)展型腦梗死患者血hs-CRP及D-二聚體增高更明顯；進(jìn)展型腦梗死亞組分析顯示，強(qiáng)化瑞舒伐他汀具有顯著降低血清hs-CRP及D-二聚體的作用，且在梗死后第14天時效果最明顯；神經(jīng)功能評分顯示，在梗死早期強(qiáng)化瑞舒伐他汀并未有顯著改善患者神經(jīng)功能缺損的臨床療效，而8周時NIHSS評分顯示，強(qiáng)化瑞舒伐他汀組較常規(guī)劑量組顯著降低，且8周時改良Batherl指數(shù)評分較常規(guī)劑量組亦有明顯改善作用，且不增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其安全性良好，因此，強(qiáng)化瑞舒伐他汀可有效改善早期進(jìn)展型腦梗死患者預(yù)后。