毛志軒 周 著 萬 梅 戴旭輝 魏 丹1，△

1)湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430061 2)武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院，湖北 武漢 430060

急性腦梗死(ACI)又稱急性缺血性腦卒中，是指各種原因引起顱內血液供應障礙，因缺血、缺氧導致腦組織局限性的缺血性壞死或軟化，進而出現(xiàn)相對應的神經功能缺損癥狀，表現(xiàn)出語言障礙、偏癱以及口角歪斜等臨床癥狀，影響人們的生活、健康，嚴重者可危及生命[1]。臨床上用24 h尿蛋白排泄量診斷微量白蛋白尿。其值在30～300 mg即診斷為尿微量白蛋白(microalbuminuria，MAU)[2-3]。尿微量白蛋白不僅是腎臟早期損害的一個敏感標志，也是血管內皮功能廣泛損傷的指標[4]。近年來研究表明，MAU與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后均存在密切的關系，是心腦血管疾病發(fā)病率及病死率的獨立預測因素[5-8]，可以預測心腦血管事件的發(fā)生發(fā)展及預后[9]。本研究通過檢測急性腦梗死患者的尿微量白蛋白水平，進一步探討MAU與ACI的相關性。

1 資料與方法

1．1一般資料篩選武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院2016-01-01—12-31發(fā)病7 d以內的急性腦梗死病人，男201例，女107例，年齡(65.17±10.66)歲。根據尿微量白蛋白水平，分為尿微量白蛋白增高組(MAU組，116例，30 mg/L

1．2納入標準(1)符合《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》中制定的急性腦卒中診斷的標準，經頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)及彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)證實有新發(fā)缺血性病灶并排除TIA、腦實質內出血、蛛網膜下腔出血，且臨床癥狀與新發(fā)病灶相符；(2)尿蛋白定性陰性，血尿素氮及肌酐檢測均在正常范圍；(3)發(fā)病1周內未服用過影響血小板聚集的藥物；(4)臨床資料完善者。

1．3排除標準(1)不符合診斷標準或住院治療期間第一診斷發(fā)生改變；(2)伴以下情況者，即有房顫、精神方面疾病、感染性疾病、泌尿系疾病、血液系統(tǒng)疾病、各種原因引起的腎功能不全、有癥狀的心功能不全、惡性腫瘤，近期使用 ACEI、ARB 等影響尿白蛋白藥物者；(3)經頭顱CT或MRI證實為出血性腦卒中者；(4)急性腦梗死發(fā)生前即有嚴重神經功能損傷；(5)檢驗或檢查項目不全者。

1．4方法

1．4．1 基礎資料收集：患者入院后詳細詢問病史，詳細體格檢查，收集各項指標，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史等情況。

1．4．2 尿微量白蛋白的測定：2組病人均在醫(yī)師的指導下進行2 d的健康宣教，尿檢前1 d不得進食高蛋白飲食，不得做重體力勞動及劇烈活動。取清晨第一次清潔中段尿5 mL送檢，應用免疫比濁法測定尿微量白蛋白水平，嚴格按操作程序操作。依據檢查結果：尿中白蛋白>300 mg/L為大量蛋白尿，30～300 mg/L為微量白蛋白尿，<30 mg/L為正常。

1．4．3 實驗室檢查：2組病人入院后安靜情況下均檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。次日空腹時抽取肘部靜脈血送檢血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、心肌酶譜、糖化血紅蛋白(HbAlc)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及血同型半胱氨酸(tHcy)。以上檢測均由武漢市第一醫(yī)院檢驗科嚴格按照程序操作。次日凌晨由神經內科護士用科室血糖儀抽取并記錄空腹血糖及餐后2 h血糖。

1．4．4 頸部血管彩超檢查：應用IU22彩色多普勒超聲儀測量頸動脈內膜-中膜的厚度(IMT)，探頭頻率5～12 MHz，由武漢市第一醫(yī)院彩超室專人嚴格按照程序檢查。將IMT≥1.0 mm定義為斑塊。

1．4．5 卒中評分：入院后采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Stroke，GCS)評定病情嚴重程度。評分均由2名副高級神經內科醫(yī)生共同評估，取其均值。

1．4．6 隨訪：隨訪2 a，觀察腦梗死復發(fā)情況，復發(fā)標準：①出現(xiàn)新的神經功能缺損癥狀；②初發(fā)癥狀、體征明顯加重，且排除進展性腦卒中可能；③上述情況均經頭顱CT或MRI檢查證實。

2 結果

2．12組基礎資料比較與非MAU組相比，MAU組糖尿病史、冠心病史及頸動脈斑塊差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2．22組實驗室檢查結果比較MAU組tHcy及TBIL水平較非MAU組增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，SBP、DBP、FBS、PBS、HbAlc、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、AST、LDH、FIB、WBC及NLR水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而電解質、HDL-C、UA、γGT、TP、APTT、PT、RBC、HGB、PLT及MONO等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2．3急性腦梗死中尿微量白蛋白的相關危險因素Logistic逐步回歸分析以尿微量白蛋白是否陽性為因變量，對上述所有因素進行二元Logistic逐步回歸分析，結果表明，性別、SBP、FBS、TC、hs-CRP、UA、TBIL及NLR是發(fā)生MAU的獨立危險因素，頸動脈斑塊是發(fā)生MAU的獨立保護因素。見表3。

2．42組入院病情比較MAU組入院時NIHSS評分高于非MAU組(P<0.01)，GCS評分低于非MAU組(P<0.01)。見表4。

2．5復發(fā)情況

2．5．1 Log-Rank顯著性檢驗：Log-Rank檢驗2組生存曲線表差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與非MAU組相比，MAU組復發(fā)率更高(P<0.01)。見表5。

2．5．2 Kaplan-Meier生存曲線分析：與非MAU組相比，隨觀察時間的延長，MAU組患者生存率明顯下降。見圖1。

2．5．3 Kaplan-Meier風險曲線分析：隨觀察時間的延長，MAU組患者復發(fā)風險明顯高于非MAU組。見圖2。

表1 2組臨床資料比較

表2 2組實驗室檢查結果比較

注：SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；FBS：空腹血糖；PBS：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白；K：鉀；Na：鈉；Cl：氯；Ca：鈣；UA：尿酸；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；γGT：γ谷氨酰轉肽酶；TP：血清總蛋白；TBIL：總膽紅素；LDH：乳酸脫氫酶；FIB：纖維蛋白原；APTT：活化部分凝血酶原時間；PT：凝血酶原時間；WBC：白細胞；RBC：紅細胞；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板；MONO：單核細胞絕對值；NLR：中性粒細胞-淋巴細胞比值；tHcy：血同型半胱氨酸；hs-CRP：超敏C反應蛋白

表3 急性腦梗死尿微量白蛋白的危險因素Logistic逐步回歸分析

注：變量賦值，Logistic逐步回歸模型中，因變量為二分類，以尿微量白蛋白含量為分界點，即MAU組=1，非MAU組=0；自變量中二分類變量有性別(男性=1，女性=0，以女=0為參照)、吸煙史(有=1，無=0，以無=0為參照)、飲酒史(有=1，無=0，以無=0為參照)、高血壓病(有=1，無=0，以無=0為參照)、糖尿病(有=1，無=0，以無=0為參照)、冠心病(有=1，無=0，以無=0為參照)、頸動脈斑塊(有=1，無=0，以無=0為參照)，其余均為連續(xù)性數值變量

表4 2組入院病情比較

圖1 Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve

組別n復發(fā)χ2值P值MAU組1162810.591<0.001非MAU組19221

圖2 Kaplan-Meier風險曲線Figure 2 Kaplan-Meier risk curve

3 討論

腦卒中是我國致死、致殘的首位病因。研究顯示，腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高和復發(fā)率高的特點[10]。因此，對急性腦梗死進行危險因素的分層及評估，并加強一、二級的預防，是降低發(fā)病率、病死率及提高患者生存質量最有效的方法。隨著對急性腦梗死不斷深入的研究，逐漸認識到尿微量白蛋白亦是急性腦梗死的危險因素[8]。國內外研究顯示，尿微量白蛋白在急性腦卒中人群中的發(fā)病率35%～46.78%[11-12]。本研究308例急性腦梗死患者中MAU陽性116例，發(fā)病率37.7%，體現(xiàn)了微量白蛋白尿在急性腦梗死患者中普遍存在。同時，有研究針對微量白蛋白尿與急性腦梗死患者風險的關系進行Meta分析，結果顯示，尿微量白蛋白與急性腦梗死的風險密切、獨立相關，且呈正相關[13]。

本研究顯示，非MAU組相比，MAU組糖尿病史、冠心病史、頸動脈斑塊患者比例明顯增高(P<0.05)；tHcy及TBIL水平增加(P<0.05)，SBP、DBP、FBS、PBS、HbAlc、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、AST、LDH、FIB、WBC及NLR水平明顯增加(P<0.01)。對所有因素進行二元Logistic逐步回歸分析，結果表明，性別、SBP、FBS、TC、hs-CRP、UA、TBIL及NLR是發(fā)生MAU的獨立危險因素，頸動脈斑塊是發(fā)生MAU的獨立保護因素。本研究中MAU患者入院后NISHH評分均明顯高于非MAU組(P<0.01)，GCS評分均明顯低于非MAU組(P<0.01)。研究表明，hs-CRP和tHcy水平可用于急性腦梗死患者病情的評估[14-15]。本研究中，MAU組患者入院hs-CRP及tHcy水平均明顯高于非MAU組(P<0.05)，與此研究相符。隨訪2 a中，MAU組患者復發(fā)28例，其中死亡1例，非MAU組復發(fā)21例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，與相關研究[16]結果一致，說明急性腦梗死合并微量白蛋白尿病情更嚴重，且復發(fā)率更高。研究表明，尿微量白蛋白與復發(fā)次數及病情嚴重程度呈正相關。

在正常生理狀況下，人的尿液中僅含有極少量白蛋白，當尿微量白蛋白含量升高時，是腎臟早期損害的標志，反映了血管損傷、血管通透性增加以及相伴的內皮功能紊亂。微量白蛋白尿可能通過以下幾種方式引起心腦血管疾?。簝绕すδ芗凹毎饣|的改變導致血管通透性增加，脂質更易進入血管內壁，促使動脈粥樣硬化斑塊形成；微量白蛋白尿炎性刺激，使炎癥細胞的趨化作用增強，進一步加重血管內皮的損傷，并使血液黏滯度升高；內皮細胞功能紊亂，血管對各種引起動脈硬化因子的作用更敏感，更易使脂質在血管壁上聚集、沉積；內皮細胞分泌抗凝物減少，血液黏稠，血小板聚集，促進血栓形成[18-21]。在各種因素長期作用，引起腎、腦等全身血管粥樣硬化斑塊形成，從而減少腦區(qū)血管的供血，致相應腦細胞因缺血、缺氧而軟化或壞死，進而出現(xiàn)急性腦梗死發(fā)作。因此，在具有這些危險因素的人群中早起篩查MAU，并早期治療，對疾病的發(fā)生及靶器官的損害具有重要的臨床意義。研究表明，使用血管轉化酶抑制劑可以有效降低尿微量白蛋白的排泄率，并減少心腦血管疾病的發(fā)生及其并發(fā)癥[22]。一項單中心研究在中位隨訪4.7 a期間，事件發(fā)生率顯著高于正常蛋白尿患者[23]，且白蛋白尿的減少可有效降低心肌梗死和中風的風險[24]。

急性腦梗死MAU陽性患者更多合并高血壓、高血糖、高尿酸、高血脂、高總膽紅素、頸動脈斑塊等，且病情更重，復發(fā)率更高，是卒中復發(fā)的高危人群。臨床上MAU的檢測方法簡單、無痛苦，且花費低，患者容易接受，可將其作為腦血管病危險因素和急性腦梗死患者的篩查指標，在病情的評估及預后的判斷中亦有重要的應用價值。本研究不足在于樣本量較少，病人僅局限于武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院，仍需大樣本多中心隨機對照研究，觀察MAU作為治療的靶點是否可以改善急性腦梗死患者的病情及預后，亦可以進一步設計動物實驗探討尿微量白蛋白具體作用及機制。