桑慶慶 桑道乾

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000

脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)是一組常染色體顯性遺傳的進行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，核心癥狀為小腦共濟失調(diào)，可伴錐體外系征、錐體束征、動眼神經(jīng)功能失調(diào)、視神經(jīng)萎縮、外周神經(jīng)病變、情緒和認(rèn)知功能障礙等[1]。近年來發(fā)現(xiàn)還可伴其他系統(tǒng)改變，如骨結(jié)構(gòu)異常，內(nèi)分泌、心血管系統(tǒng)及皮膚病征等。SCA是小腦性共濟失調(diào)(HA)中最主要的類型，其發(fā)病率(0.3～4.0)/100萬[2-3]，發(fā)病率在不同的地理和民族群體之間有明顯差異，通常存在創(chuàng)始人效應(yīng)[4-5]。依據(jù)致病染色體、基因位點與編碼產(chǎn)物的異常，按發(fā)現(xiàn)的致病基因的時間順序編號，SCA可分為40余型，已發(fā)現(xiàn)有46個基因座/基因負(fù)責(zé)SCA，且有35種因果基因被確定[6]，SCA48是SCA最新報道的亞型[7]。

SCA3是其中最多見的亞型，在中國SCA患者中占48%～49%[8]，其次是SCA2、1、6和7[9]。SCA具有明顯的遺傳異質(zhì)性和致病基因劑量效應(yīng)，發(fā)病年齡及臨床癥狀多互相重疊[10-11]，僅根據(jù)其癥狀、體征、輔助檢查難以確診。因此基因測序是目前唯一有效的診斷方法，約1/3的家庭仍然沒有基因診斷[12]。

1983年HARDING[13]基于臨床癥狀、體征及神經(jīng)系統(tǒng)檢查設(shè)計其臨床分類，可分為三類但確診和分型仍然依賴于基因檢測。后人根據(jù)發(fā)病機制將SCA分為以下4種：(1)編碼區(qū)內(nèi)三核苷酸(CAG)異常擴增：SCA1-3、6、7、17、齒狀核-紅核-蒼白球-路易氏體萎縮；(2)非編碼區(qū)內(nèi)基因重復(fù)擴增，基因表達調(diào)控異常，使轉(zhuǎn)錄過程中RNA結(jié)合蛋白的積累，其可引起RNA毒性并導(dǎo)致疾病發(fā)病，包括SCA8；(3)特定基因的替換、缺失、錯義和無義突變，見于SCA4、SCA13-16、SCA27、SCA28，常規(guī)突變(例如錯義和無意義)和非編碼擴展僅占所有SCA人口的8%[14]；(4)致病基因尚不明確的SCA。在SCA家系中20%～40%未檢測到基因突變[15]。

1 基編碼區(qū)三核普酸異常擴增SCA亞型

編碼CAG(三核苷酸)序列異常擴增，導(dǎo)致谷氨酰胺鏈的延長，故也稱谷氨酰胺SCA(polyQ SCAs)。雖各亞型致病基因是不同，但潛在的致病機制認(rèn)為與有毒的多聚谷氨酰胺蛋白有關(guān)。天然蛋白質(zhì)功能的破壞和多聚谷氨酰胺蛋白的異常聚集可以破壞關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄[16]，進而損害各種細胞過程和細胞穩(wěn)態(tài)[17-18]。多聚谷氨酰胺聚集在疾病中的作用是矛盾的，即異常蛋白質(zhì)通過復(fù)雜途徑轉(zhuǎn)變，既可以產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)，也可以產(chǎn)生神經(jīng)保護性物質(zhì)[19-21]。雖然大量研究表明，增加能量產(chǎn)生和減少氧化應(yīng)激可能對多聚谷氨酰胺疾病有益[22-24]，但臨床試驗尚未進行。臨床上多伴亨廷頓病和運動神經(jīng)元病癥、脊髓性肌萎縮[25]。多數(shù)SCA有相似的突變機制，但不同的polyQ SCAs致病基因及臨床特征有明顯差異。

1．1SCA1 SCA1全世界患病率(1～2)/10萬[26]，在ADCA中占6%，在中國內(nèi)地占5.81%，其中SCA1是薩哈族人群中唯一的SCA類型[27]。該基因被鑒定為ATXN1，位于6p22.3，長約450 kb，含有9個外顯子。正常CAG片段為4～39重復(fù)(異常范圍40'-80重復(fù))。前7個外顯子為5'-非編碼區(qū)，后2個外顯子包含3'非編碼區(qū)和編碼區(qū)，ATXN1基因在8號和9號外顯子上編碼蛋白質(zhì)(ataxin-1)。研究表明，這種蛋白質(zhì)是認(rèn)知功能、運動協(xié)調(diào)以及β-淀粉樣蛋白前體蛋白加工所必需的[28-30]，參與基因調(diào)控，包括轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子包括Capicua、SMRT和RORa/Tip-60，已被證明可與ATXN1相互作用[31-32]。SCA1可在4～70歲發(fā)病，但多集中在30～40歲的成年發(fā)病，存活10～30 a[26]。青少年起病者，病程進展快且癥狀重。SCA1中的神經(jīng)病理學(xué)顯示小腦和腦干的嚴(yán)重萎縮。此外，觀察到中腦、丘腦及基底神經(jīng)節(jié)也受到影響，伴隨著腦干及腦神經(jīng)核退行性病變[25，33]。

臨床早期表現(xiàn)為進行性小腦性共濟失調(diào)、隨著疾病的進展，會出現(xiàn)肌肉萎縮就。在疾病的最后階段常出現(xiàn)認(rèn)知及執(zhí)行功能受損[34]。呼吸衰竭是患者疾病晚期死亡的主要原因[35]。腦磁共振成像(MRI)顯示，小腦萎縮和涉及灰質(zhì)和白質(zhì)的腦干體積損失，也存在脊髓萎縮[36]。SCA1的小鼠模型在小腦中具有氧化磷酸化的缺陷，故線粒體功能可通過抗氧化治療來糾正[22，37]。MELLESMOE等[38]提出早期增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達可能具有神經(jīng)保護作用并減少ATXN1毒性，從而延緩疾病發(fā)作。

1．2SCA2 脊髓小腦性共濟失調(diào)2型(SCA2) 患病率為(0.01～5.8)/10萬人，占ADCA的6%～33%[39]。 SCA2是繼SCA3后第二常見的ADCA[40]。該病是由位于染色體12p23-q24.1[41]的ATXN2基因編碼區(qū)中的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤(CAG)重復(fù)擴增，導(dǎo)致ataxin-2蛋白中異常長的聚谷氨酰胺通道的表達，從而獲得神經(jīng)毒性功能[42]，導(dǎo)致小腦、腦干、大腦皮質(zhì)和脊髓的神經(jīng)元丟失[41]，以及患肌萎縮側(cè)索硬化的風(fēng)險[43]。正常的ATXN2 CAG片段范圍為12～31次重復(fù)，人群中75%～90%重復(fù)數(shù)為22次[44]，其間有三核苷酸(CAA)插入；病理的CAG片段重復(fù)數(shù)>33次，無 CAA 打斷，是CAG多變性的主要因素[45]。SCA2具有致殘率高、遲發(fā)性的特點，一般在30多歲時會出現(xiàn)初始癥狀[46]。典型癥狀通常在40歲發(fā)作，生存時間為10～15 a[47]。SCA2的臨床特征包括進行性小腦綜合征伴隨水平掃視眼運動明顯減慢，感覺和運動傳導(dǎo)通路改變，痙攣、睡眠和植物神經(jīng)紊亂以及嗅覺[48-49]和認(rèn)知功能受損[50]。這種疾病的大多數(shù)非運動特征在幾年后就會導(dǎo)致共濟失調(diào)，將其定義為SCA2前驅(qū)期[51]，認(rèn)知功能障礙是其早期的特征性表現(xiàn)[40]。在SCA1的動物模型中，調(diào)節(jié)特定谷氨酸受體，鈣通道或鉀通道的化合物或基因遞送策略可減輕運動缺陷[52-55]，為其基因治療方面提供了可能。

1．3SCA3 SCA3是全世界最常見的顯性遺傳共濟失調(diào)[4]，該病的致病基因位于染色體14q24.3-q32.1，正常等位基因有12～44次CAG重復(fù)，而病理等位基因有60～87個重復(fù)[56]，約42 kDa。正常的等位基因有一定的神經(jīng)元保護功能[57-58]，患者發(fā)病年齡(AO)、癥狀嚴(yán)重程度與CAG擴增頻次呈反相關(guān)。CAG異常擴增只能說明約50%的AO變異[44，59-61]，其余部分與其他基因位點或環(huán)境因素可能相關(guān)，如載脂蛋白E基因型狀態(tài)[62]，以及DNAJB1伴侶蛋白的蛋白水平等[63]。SCA3的細胞和動物模型顯示，截短形式的突變體ATXN3可誘導(dǎo)線粒體分裂和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體復(fù)合物II缺陷，并且在攜帶突變的ATXN3的個體中觀察到常見線粒體DNA缺失數(shù)量的增加[64-66]；此外，由于線粒體形態(tài)，線粒體蛋白質(zhì)組和能量產(chǎn)生的改變，導(dǎo)致線粒體功能受損。SCA3神經(jīng)細胞損害在小腦齒狀核和黑質(zhì)中最明顯，癥狀包括動眼神經(jīng)癥狀、腦神經(jīng)缺損、睡眠障礙和輕度認(rèn)知障礙[66]。臨床上SCA3可進一步分成4個類型，SCA3-1型早發(fā)，多10～30歲之間起病，其特點是錐體征、共濟失調(diào)及錐體外系癥狀不突出。SCA3-2型是最常見的SCA3子類型發(fā)病年齡在20～50歲。該類型涉及明顯的小腦性共濟失調(diào)，構(gòu)音障礙和錐體征。SCA3-3型為晚發(fā)型(40～75歲)，癥狀包括小腦性共濟失調(diào)，可存在周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致肌肉萎縮和反射減退。SCA3-4型具有可變的發(fā)病年齡并以帕金森癥為特征[67]。在SCA3中，西酞普蘭和阿立哌唑可能為降低致病蛋白質(zhì)水平以及致病蛋白質(zhì)的毒性和(或)聚集的現(xiàn)有藥物[68-69]。丙戊酸可通過阻止ATXN3的熱休克依賴性核轉(zhuǎn)運降低ATXN3的毒性[70]。

1．4SCA6 SCA6總體患病率在(0.02～0.031)/10萬人。ADCAs中約12%的家庭被診斷為SCA6[71]，SCA6是純小腦性共濟失調(diào)型[72]，由CACNA1A基因47號外顯子中CAG 20～33次重復(fù)異常擴增引起的[73]。CACNA1A編碼2種結(jié)構(gòu)不相關(guān)的具有不同功能的蛋白：P/Q型α1A亞基電壓門控鈣通道(CaV2.1)和α1ACT。CaV2.1在浦肯野細胞中高表達[74]。α1ACT由CACNA1A基因中的第二順反子編碼，且是一種功能性轉(zhuǎn)錄因子，參與浦肯野細胞和小腦發(fā)育的神經(jīng)元基因的表達調(diào)控[75]。SCA6患者相對選擇性地丟失Purkinje細胞也可能反映出多聚谷氨酰胺蛋白的表達更受限制。小腦浦肯野細胞顯著喪失，且少數(shù)剩余的浦肯野細胞中也發(fā)生了深刻的形態(tài)學(xué)變化，如異位核[76-77]。該病理變化與MRI腦掃描相符，表現(xiàn)為純粹的小腦萎縮，小腦半球和蚓部的灰質(zhì)顯著減少[78]。臨床癥狀包括進行性共濟失調(diào)，癥狀進展較慢，最終所有患者均都有共濟障礙。復(fù)視發(fā)生在約50%的個體中。SCA6的平均發(fā)病年齡為43～52歲(范圍19～71歲)?；颊叩膲勖ǔ２皇苡绊慬79]，預(yù)后較其他亞型的SCA好[80]。迄今為止，沒有治療SCA6的藥物治療被批準(zhǔn)。小腦上的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)可用于治療共濟失調(diào)[81]。盡管小腦rTMS在緩解共濟失調(diào)中的長期效應(yīng)的確切生理機制尚不清楚，但這種穩(wěn)定狀態(tài)可能反映了rTMS治療引起神經(jīng)回路重塑[82]。

1．5SCA7 SCA7全球患病率低于1/10萬[83]。其致病基因位于3pl2-pl3 ATXN7基因，含有多態(tài)性CAG重復(fù)[84]。正常人ATXN7基因具有4～17個CAG重復(fù)序列，28～33個重復(fù)可以致病，但與SCA7表型無關(guān)。而SCA7等位基因通常具有超過36個CAG甚至大于460個重復(fù)[85]。SCA7顯示出在下一代中擴增的重復(fù)序列有增多趨勢[86]。重復(fù)擴增越多通常與遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象有關(guān)[85-87]。極大的CAG擴張(>100 CAG)導(dǎo)致嬰兒形式的多系統(tǒng)疾病，如肌張力減退、肌陣攣發(fā)作和非神經(jīng)系統(tǒng)功能異常?；颊呷敉砥诎l(fā)病，疾病進展得更慢，且殘疾程度將相應(yīng)減輕[88]。ATXN7基因編碼兩種蛋白同種型ATXN7a和ATXN7b，其在氨基末端具有多態(tài)性polyQ延伸，3個核定位信號(NLS)和1個核輸出信號(NES)[89]，該蛋白在蒼蠅和斑馬魚中被發(fā)現(xiàn)與微管結(jié)合并參與細胞骨架調(diào)節(jié)及介導(dǎo)STAGA與光感受器基因的CRX反式激活因子的直接相互作用[90]，ATXN7的失活導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺陷和大腦發(fā)育缺陷[91]。這也可以解釋癥狀上除共濟失調(diào)外，其首要特征為合并黃斑萎縮、視力障礙。ALICE等[92]研究表明，小腦功能訓(xùn)練改善了幾種小腦表現(xiàn)和SCA7患者的氧化還原狀態(tài)，但由于SCA7較為罕見，暫無大量實驗數(shù)據(jù)支持該結(jié)論。

1．6SCA17 SCA17較為罕見，據(jù)報道全球不到100個患SCA17的家系報告。不自主運動是SCA17[93]的特征之一，臨床表型有時甚至超過亨廷頓舞蹈病(HD)的特征。因此，也被稱為亨廷頓氏病4(HDL4)[94]。是由染色體6q上的TATA盒結(jié)合蛋白(TBP)基因中polyQ通道的CAG/CAA重復(fù)序列的異常擴增引起的。TBP基因包括2個多態(tài)性(CAG)n區(qū)段：(CAG)3(CAA)3(CAG)x CAA CAG CAA(CAG)yCAA CAG。CAG重復(fù)范圍<40次為正常，>49次可致病[94-95]，最近發(fā)現(xiàn)一家系有帕金森樣癥狀及舞蹈征，但CAG序列為41次重復(fù)[96]。SHIN等[97]推薦應(yīng)將41～45次重復(fù)視為中間范圍。通過細胞、果蠅和嚙齒動物的疾病模型發(fā)現(xiàn)缺乏DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBDs)的全長突變體TBP和截短突變體TBP的過表達導(dǎo)致包涵體的形成，表明不溶性聚集體是致病因子，且突變體TBP的神經(jīng)毒性不依賴于DNA結(jié)合[98-101]。突變體TBP和肌肉特異性轉(zhuǎn)錄因子MyoD之間的相互作用減少，可能會影響MyoD與DNA啟動子之間的關(guān)聯(lián)，從而降低其轉(zhuǎn)錄活性[102]。該病具有廣泛的臨床異質(zhì)性，甚至在同一家系中也可以觀察到臨床異質(zhì)性[103]。平均年齡為35歲起病，3～75歲均有發(fā)病，病程約為20 a[104]。重復(fù)次數(shù)與AO關(guān)系不大。腦MRI顯示腦萎縮。該亞型與HD癥狀多有交叉，最近報道[105]，如果有HD樣疾病的患者在亨廷頓蛋白中沒有突變，則應(yīng)檢查TBP和C9orf72基因，以防止誤診或漏診。

1．7DRPLADRPLA在日本人群中發(fā)病率較高，每百萬人有2～7人患病，致病基因位于12p13.31，是由ATN1基因CAG重復(fù)擴增(>48個串聯(lián)拷貝)引起的。較長的重復(fù)與早期發(fā)病和更嚴(yán)重的疾病表型相關(guān)，但與疾病進展速度之間沒有直接關(guān)系。神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，蒼白球的側(cè)段是受神經(jīng)元損失影響最大的區(qū)域，齒狀核和丘腦底核受影響程度較小。在紅核中星形細胞增多癥比神經(jīng)元丟失更為突出，且在所有受影響的區(qū)域，神經(jīng)元可能出現(xiàn)腫脹或萎縮[106]。發(fā)病年齡影響臨床表現(xiàn)，成人發(fā)病(>20歲)的典型臨床特征包括共濟失調(diào)，認(rèn)知障礙和舞蹈手足徐動癥[107-109]，癲癇和智力殘疾更常見于青少年[107，110-111]。AO中位數(shù)為31歲，平均存活15 a，死亡的平均年齡為49歲(范圍18～80歲)[107，109-110]，肺炎和較少見的癲癇持續(xù)狀態(tài)是最常見的死亡原因。腦MRI檢查結(jié)果多變，許多病例報告僅報告疾病早期的輕度或非特異性變化[112-113]，腦干和小腦萎縮以及在T2WI中腦白質(zhì)、丘腦和腦干呈高信號，這些都是晚期疾病的特征性改變[114]。

2 非編碼區(qū)基因重復(fù)擴增

2．1SCA8 SCA8致病基因為染色體13q21-21.33的3'非翻譯區(qū)域，為人類中的ataxin-8反向鏈(ATXN8OS)[115]。該病CTG異常重復(fù)擴增在母系遺傳中更不穩(wěn)定，正常等位基因含有15～50個重復(fù)，但擴增的等位基因含有71至超過1 300個重復(fù)[116-117]。雖然正常CTG重復(fù)不包含中斷，但擴增的CTG重復(fù)可以被三核苷酸(CTA)n、(CCG)n、(CTC)n、(CCA)n或(CTT)n 中的任何一個中斷。目前SCA8擴展載體組中的三種模式：純CTG重復(fù)擴增，CTGexp與CTA或CCG中斷[118]。CTG重復(fù)擴增在DNA的反義鏈的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致CAG重復(fù)[119]。其反義鏈可通過重復(fù)相關(guān)的非ATG(RAN)翻譯以產(chǎn)生含聚谷氨酰胺的蛋白質(zhì)[120]。發(fā)病年齡18～65歲，平均39歲[2-4]。步態(tài)不穩(wěn)和構(gòu)音障礙是常見的初始癥狀。疾病進展通常緩慢，MRI顯示有限的小腦萎縮[115-116]。

2．2SCA10 SCA10首先在墨西哥患者中報道，由ATXN10基因中9號內(nèi)含子的五核苷酸(ATTCT)重復(fù)擴增所致的小腦萎縮及其傳入和傳出神經(jīng)異常，Ataxin10的功能尚不明確，腦電圖可能會顯示出融合皮質(zhì)功能障礙，包括緩慢、融合和紊亂的活動，也可觀察到局灶性皮質(zhì)過敏或活動緩慢[121]。AO的范圍為12～48年，臨床特征癥狀是步態(tài)共濟失調(diào)、構(gòu)音異常、吞咽乏力、眼球震顫；在某些情況下可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、認(rèn)知能力下降、抑郁和神經(jīng)精神損傷[59，122-123]，此外，患者日常生活能力下降會降低生活質(zhì)量。

2．3SCA12 雖然CAG重復(fù)序列是SCA12的疾病突變，但其不被認(rèn)為編碼聚谷氨酰胺，因重復(fù)序列位于PPP2R2B的5'非翻譯區(qū)(≥43)[124]。5q31-31(CAG)重復(fù)擴增位于轉(zhuǎn)錄起始位點上游133個核苷酸的蛋白磷酸酶2調(diào)節(jié)亞基β基因(PPP2R2B)是該病的病因。重復(fù)序列位于多個PPP2R2B剪接變體之一的功能性啟動子中。正常等位基因含有4～32個CAG三聯(lián)體[125]，最常見的是10個CAG重復(fù)序列[126]。疾病等位基因攜帶43～78個三聯(lián)體，具有43個CAG重復(fù)的等位基因是最短的CAG長度和當(dāng)前的診斷閾值[124]。神經(jīng)病理學(xué)可能源于重復(fù)擴增誘導(dǎo)的PPP2R2B過表達的神經(jīng)毒性作用[127]。

2．4SCA31 SCA31是由內(nèi)含子引起的在染色體16q21-q22[128-129]的BEAN和TK2基因中插入致病性五核苷酸重復(fù)序列(TGGAA)n引起。插入長度和發(fā)病年齡之間呈弱相關(guān)性，范圍為2.5～3.8 kb[129-130]。臨床上呈現(xiàn)相對純小腦型共濟失調(diào)、可伴聽力損失、眼球運動障礙[131]。發(fā)病年齡在60歲左右，是由浦肯野細胞變性引起的疾病[132]，其周圍存在暈狀無定形物質(zhì)，含有由突觸素陽性囊泡和碎片化高爾基體組成的小泛素陽性顆粒[133]。SCA31具有強烈的創(chuàng)始效應(yīng)和明顯的種族傾向，是一個極其罕見的亞型，不應(yīng)包括在中國大陸的常規(guī)基因篩選中[134]。

2．5SCA36 SCA36首個報道家系因靠近Asidan河也被稱為Asidan ataxia，是由20號染色體上核仁蛋白56基因(NOP56)的第一個內(nèi)含子中GGCCTG六核苷酸重復(fù)序列(650-2，500)的擴增引起的[135-136]。SCA36尸檢大腦中RNA灶的豐度可能提示擴展的RNA介導(dǎo)機制[137]。病理上患者出現(xiàn)明顯的Purkinje和齒狀核細胞脫落以及舌下神經(jīng)核和前角的神經(jīng)元丟失[138]。AO是在50歲，平均病程超過10 a，特征性表現(xiàn)為輕度的運動神經(jīng)元癥狀，包括舌/骨骼肌萎縮或肌束震顫[139]。關(guān)于SCA36的報道很少，大多數(shù)是關(guān)于日本，西班牙和法國的人口[140]。在晚期和病程延長的患者中，肢體和舌頭中較低的運動神經(jīng)元征象可能提示SCA36的發(fā)生[141]。

2．6SCA37 SCA37最早在西班牙家族中發(fā)現(xiàn)[142]是由DAB1的5'UTR區(qū)域(DAB1，reelin銜接蛋白)的ATTTT重復(fù)中間存在(ATTTC)n插入所致。非致病性等位基因具有ATTTT重復(fù)，其可以在7～400單位之間變化且從不包含ATTTC[143]。根據(jù)CORRA等[144]研究顯示，DAB1過表達和RNA轉(zhuǎn)換，伴隨著reelin DAB1和PI3K/AKT信號通路的失調(diào)是其主要機制。臨床特征是垂直眼球運動的早期發(fā)作(不連續(xù)的垂直眼跳和不規(guī)則的垂直追蹤)，隨后可發(fā)生異常的水平眼球運動，患病年齡通常在40歲后(平均值48歲，范圍38～64歲)，疾病早期階段進展緩慢[142，145]。

3 其他少見的SCA亞型

3．1SCA15/16、SCA29 SCA15很少見，占高加索人口ADCA的1%和日本的0.1%[146]，在ITPR1(肌醇1，4，5-三磷酸受體1型)+147的3p26.1區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個刪除基因(肌醇三磷酸受體1)[147]。ITPR1的外顯子和相鄰的SUMF1(硫酸酯酶修飾因子1)基因的一半的缺失或錯義突變[148]。其特征是震顫，共濟失調(diào)，偶有的錐體征、認(rèn)知障礙和不自主運動[149]。ITPR1缺失SCA15與SCA16致病基因重疊，ITPR1中的錯義突變也引起SCA29，SCA29與緩慢進展、成人發(fā)病的SCA15相比發(fā)病年齡較早，發(fā)育遲緩和認(rèn)知損傷明顯[150]。

3．2SCA19/22 SCA19/22致病基因定位分別定位在1p21-q21和1p21-q23，在表現(xiàn)型上存在某些差異，但兩者的致病基因位于同一位點[151]。2012年，兩個獨立的研究小組[152-153]發(fā)現(xiàn)了編碼Shal相關(guān)電壓門控鉀通道Kv4.3，與共濟失調(diào)相關(guān)的KCND3突變。該病較為罕見，目前僅描述了18個SCA19/22家庭和不同種族的散發(fā)病例，MARTIN等[154]發(fā)現(xiàn)了瑞典一家在KCND3中攜帶T377M突變，顯示出廣泛的腦代謝紊亂。

3．3SCA48 2018年，GENI等[7]發(fā)現(xiàn)先前未描述的SCA基因座(SCA48；MIM#618093)，由雜合的c.823_824delCT STUB1(p．L275Dfs*16)基因的變體導(dǎo)致。復(fù)合雜合和純合突變STUB1與隱性形式的遺傳性共濟失調(diào)(SCAR16)相關(guān)，但雜合單染色體STUB1突變是常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調(diào)[155-157]。SPTBN2基因(血影蛋白)也出現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，其中顯性和隱性突變導(dǎo)致SCA5和SCAR15[158-159]。尚未發(fā)現(xiàn)影響STUB1基因區(qū)域的主要染色體重排。

3．4其他亞型見表1。如果有臨床證據(jù)考慮SCA，則應(yīng)啟動分子遺傳學(xué)檢測。當(dāng)家族的SCA基因型已知時，如果表型高度暗示某種SCA或某種SCA的區(qū)域流行率較高，則建議進行靶向基因檢測。如果這些因素都不存在，或目標(biāo)基因檢測結(jié)果為陰性，建議采用系統(tǒng)的診斷方法，從檢測翻譯的CAG重復(fù)突變開始。當(dāng)翻譯的CAG重復(fù)突變的測試為陰性時，可以通過以下幾種途徑進行測試，如全外顯子組測序(whole exome sequencing，WES)，但要注意WES不檢測重復(fù)突變。復(fù)雜基因檢測策略可能會被具有長讀取測序技術(shù)的全基因組測序(whole genome sequencing，WGS)所取代。 WGS目前用于研究，可有效識別新的疾病突變[184-185]。表型相關(guān)性有助于SCA的臨床和鑒別診斷，疾病進程的預(yù)測以及癥狀和遺傳抗體的監(jiān)測。分子診斷學(xué)的進展可能會在SCA中揭示其他致病基因。

4 前景展望

目前，沒有藥物治療被批準(zhǔn)用于SCA患者的常規(guī)使用，其臨床管理仍然是改善的癥狀[186]。一般的支持性管理選擇包括物理治療，職業(yè)治療和言語治療。通常建議物理療法專注于改善步態(tài)，平衡、協(xié)調(diào)姿勢和肌肉力量[187-188]。重要的是，SCA家族史的人應(yīng)及早進行基因檢測。結(jié)婚生育時應(yīng)積極進行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，降低患兒的出生率[189]。

近期治療進展是各種減少或沉默疾病基因的方法[190]。沉默或減少了所涉及的表達基因或其編碼的轉(zhuǎn)錄物或蛋白質(zhì)是改變這些疾病的有效策略。通過病毒傳遞的小干擾RNA或microRNA模擬物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞內(nèi)共同選擇RNA干擾途徑在重復(fù)擴增SCA的動物模型中是有效的[191-193]。然而SCA是罕見疾病，這些治療方法的臨床試驗面臨挑戰(zhàn)。但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日益進步，人類對SCA的診斷和治療會更好。

表1 其他罕見SCA亞型