王衛(wèi)星,付淑芳,陳鳳儀,余靜

癲癇(epilepsia)是以腦神經元異常放電所致短暫腦功能失調為主要癥狀的慢性腦部疾病，其典型特征為反復發(fā)作和年齡依賴性，兒童和青少發(fā)病率較高，尤其好發(fā)于1歲以內嬰幼兒，伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)是小兒最常見的良性癲癇， 年齡<15歲兒童中發(fā)病率為15%～24%(7/10萬～21/10萬)，其中約50%以上患兒可出現癲癇發(fā)作，需要長期服用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AED)控制發(fā)作[1-3]。研究表明，BECT患兒癲癇發(fā)作可隨年齡增長逐漸停止，但由于腦電活動過程中頻繁癇樣放電，可有較高風險導致認知、思維、記憶及行為等神經功能障礙，對患兒生長發(fā)育和身心健康造成嚴重損害[4]。注意網絡理論由 Posner等[5]在神經解剖和生化機制基礎上提出，可以較好地解釋BECT患兒注意功能損害機制，并且已在臨床獲得證實。本研究觀察不同類型抗癲癇藥物對BECT患兒注意網絡損害和腦電圖癇樣放電的影響，為提升兒童癲癇治療水平提供參考依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年6月—2018年6月湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院兒科診治BECT患兒235例的臨床資料，根據所用AED類型不同分為丙戊酸(VPA)、奧卡西平(OXC)及左乙拉西坦(LEV)3組。VPA組74例，男39例，女35例，年齡6～14(8.71±2.03)歲；病程1～52(24.65±5.29)個月；發(fā)作頻率2～6(2.39±0.51)次/月；其中伴熱性驚厥病史10例，伴癲癇家族史18例；發(fā)作位置左腦28例，右腦25例，雙側21例。OXC組103例，男56例，女47例，年齡6～14(8.47±2.16)歲；病程1～49(25.08±5.42)個月；發(fā)作次數2～7(2.43±0.49)次/月；其中伴熱性驚厥病史14例，伴癲癇家族史21例；發(fā)作位置左腦41例，右腦34例，雙側28例。LEV組58例，男32例，女26例，年齡6～14(8.92±2.07)歲；病程2～54(24.35±5.06)個月；發(fā)作次數2～6(2.31±0.54)次/月；其中伴熱性驚厥病史7例，伴癲癇家族史12例；發(fā)作位置左腦19例，右腦23例，雙側16例。3組患兒臨床基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合國際抗癲癇聯(lián)盟(international league against epilepsy，ILAE)關于BECT診斷和分類標準[6]；②經頭部CT或MR檢查未見器質性病變或損傷且患兒智力發(fā)育正常；③年齡6～14歲；④伴明確癲癇發(fā)作病史且此前6個月內發(fā)作次數≥2次；⑤此前未服用AED進行治療。(2)排除標準：①不典型BECT患兒；②代謝異常、中毒等其他原因所致癲癇；③伴其他嚴重疾病影響治療效果評估者；④治療期間服用其他AED或未遵醫(yī)囑用藥者；⑤臨床資料不完整或中途失訪病例。

1.3 治療方法 VPA組采用丙戊酸(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產)起始劑量5～10 mg·kg-1·d-1口服，2次/d，每周增加5～10 mg·kg-1·d-1直至達到理想效果，最高劑量30 mg·kg-1·d-1；OXC組患兒給予奧卡西平(北京四環(huán)制藥有限公司生產)起始劑量為5～10 mg·kg-1·d-1口服 ， 2次/d,每隔1周增加劑量5～10 mg·kg-1·d-1,維持劑量20～30 mg·kg-1·d-1，最高劑量≤900 mg/d；LEV組服用左乙拉西坦(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產)初始劑量20 mg·kg-1·d-1，2次/d，每2周增加劑量10 mg·kg-1·d-1，最終維持治療劑量30～ 40 mg·kg-1·d-1。3組患兒自服藥起隨訪6個月，其中加量期每2周復查1次，維持期每個月復查1次，隨訪內容包括復查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及肝腎功能等，并評估3組患兒臨床療效，腦電圖(EEG)變化。治療期間囑患兒清淡飲食，忌油膩和辛辣食物，注意網絡效率及不良反應發(fā)生情況。

1.4 臨床療效判定標準 根據患兒治療前和治療6個月時癥狀變化和癲癇發(fā)作頻率減少百分率進行評估。控制：患兒臨床癥狀完全消失，發(fā)作控制率100%；顯效：患兒癥狀顯著改善，癲癇發(fā)作頻率減少>75%；有效：患兒癥狀好轉，癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%；無效：患兒癥狀無明顯變化，癲癇發(fā)作頻率減少<50%。總有效率=(控制+顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 觀測指標與方法

1.5.1 EEG癇樣放電改善：采用康泰CMS 4000型16導EEG儀監(jiān)測患兒治療前和隨訪6個月時清醒—睡眠EEG，按國際10/20系統(tǒng)安放電極，采用多導組合方式描記EEG并進行分析，以癲癇樣放電指數評價EEG改善效果[7]。控制，無癇樣放電；好轉，放電指數減少≥50%；無效，放電指數減少<50%?？傆行?(控制+好轉)/總例數×100%。

1.5.2 注意網絡測試(ANT)：采用ANT測試軟件包和同一臺計算機對患兒治療前和治療6個月時注意網絡進行檢測，根據電腦系統(tǒng)收集的注意網絡各項參數評估患兒反應時間(RT)和正確率，其中警覺網絡效率=無提示條件RT-有提示條件RT；定向網絡效率=中心提示條件RT-空間提示條件RT；執(zhí)行控制網絡效率=雙朝向目標RT-方向一致目標RT。

1.5.3 認知功能：分別于治療前和治療6個月時采用韋氏兒童智力量表中國修訂版(WISC-CR)[8]進行評估，內容包括6項語言測驗和5項操作測驗，共11項，其中前6項積分之和為語言智商(VIQ)，后5項積分之和為操作智商(PIQ)，所有項目積分之和為總智商(FIQ)，得分越高，患兒智力水平越高。

1.5.4 記錄不良反應：比較2組治療期間AED所致不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 3組臨床療效比較 治療6個月時，3組患兒臨床治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 3組EEG改善情況比較 治療6個月時，VPA組EEG癇樣放電改善總有效率明顯低于OXC組和LEV組(P<0.05)，OXC組和LEV組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2 。

2.3 3組治療前后注意網絡變化比較 治療6個月時，3組警覺網絡、定向網絡及正確率明顯升高(P<0.01)，平均RT明顯降低(P<0.01)，且VPA組和LEV組警覺網絡、定向網絡及正確率低于OXC組，平均RT高于OXC組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；VPA組與LEV組各指標變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組執(zhí)行控制比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3 。

2.4 3組治療前后認知功能變化比較 治療6個月時，3組VIQ、PIQ及FIQ均明顯升高(P<0.05)，且OXC組和LEV組VIQ、PIQ及FIQ均高于VPA組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，OXC組與LEV組各指標變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 3組不良反應比較 隨訪6個月時，3組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2= 3.165，P=0.075)，見表5。

3 討 論

AED是癲癇治療首選方案，可通過阻滯鈉、鈣等電解質離子通道或增強γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等神經遞質活動達到控制癲癇發(fā)作的目的，目前常用AED類型較多且均可獲得良好療效。葉建林等[9]研究表明長期應用AED可能導致患兒認知、思維或行為等功能障礙，因此，近年來臨床選擇AED時除考慮癲癇控制效果外，對患兒注意網絡和腦電圖等神經功能損害指標重視程度逐漸增加。

VPA、OXC和LEV是BECT一線用藥，循證醫(yī)學證據顯示3種藥物均可有效控制BECT患兒癲癇發(fā)作，臨床療效已獲得廣泛肯定，其中VPA是傳統(tǒng)AED代表藥物，其抗癲癇機制包括提高腦內GABA水平、抑制T通道Ca2+內流及提升氨基酸——甘氨酸腦內濃度3個方面，從而可維持神經膜穩(wěn)定，減少神經元異常放電和癲癇發(fā)作；OXC為卡馬西平酮基衍生物，其抗癲癇機制尚不清楚，推測可能通過阻斷電壓依賴性鈉通道降低神經細胞膜興奮性和突觸興奮傳遞能力，抑制神經元反復放電；LEV抗癲癇藥理機制較為獨特，其作用效果與神經遞質及Na+、Ca2+電流無明顯關系，有學者推測可能與腦內突觸囊泡蛋白SV2A結合后調節(jié)囊泡功能并抑制癇性放電有關，此外還可能與抑制海馬CA1區(qū)N型Ca2+通道和解除負性變構劑對GABA及氨基酸能神經元抑制效果等緊密相關[10-12]。本研究結果顯示，治療6個月時VPA、OXC和LEV對BECT患兒癲癇發(fā)作控制效果無明顯差異，與相關報道較為一致[13]。有研究表明，BECT患兒癲癇未發(fā)作時也常持續(xù)存在中央顳區(qū)棘波等腦電圖異常放電，可導致患兒反應時間延長或反應缺失，造成認知功能損害，對患兒生長發(fā)育極為不利[14-16]。本研究中治療6個月時OXC和LEV對患兒EEG癇樣放電改善效果明顯優(yōu)于VPA，提示OXC和LEV除可有效控制癲癇發(fā)作外，還能更有好地抑制或減少癇性放電，對改善患兒認知功能具有重要意義。

表1 3組患兒臨床療效比較 [例(%)]

表2 3組患兒EEG改善情況比較

表3 3組患兒治療前后注意網絡變化比較

表4 3組患兒治療前后認知功能變化比較分)

表5 3組隨訪期間不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

BECT又稱良性Rolandic癲癇，隨著神經影像學不斷發(fā)展，研究認為BECT患兒神經解剖結構和神經遞質系統(tǒng)均存在明顯異常，可能是導致患兒Rolandic區(qū)癇樣放電和注意網絡功能損害的結構基礎，目前BECT患兒注意網絡損害已獲得證實，其中以定向及警覺網絡功能受損較為嚴重，主要表現為測試過程中反應時間延長和正確率降低[17-19]。本研究中治療6個月時，3組患兒警覺網絡效率、定向網絡效率及平均正確率均明顯升高，平均RT明顯降低，且OXC組警覺網絡效率、定向網絡效率及正確率明顯高于VPA組和LEV組，平均RT明顯低于VPA組和LEV組，表明VPA、OXC和LEV治療BECT患兒均可有效減輕注意網絡功能損害程度，但OXC對患兒注意網絡保護效果更好，分析其機制可能為警覺網絡系統(tǒng)主要神經遞質為去甲腎上腺素，定向網絡系統(tǒng)與膽堿能神經遞質作用有關，執(zhí)行控制網絡系統(tǒng)則主要由多巴胺調節(jié)，而VPA藥理作用為提升腦內GABA水平，因而對注意網絡改善作用較低；LEV控制癲癇和減少EEG癇樣放電與去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經遞質均無明顯關系，因而對注意網絡改善作用效果也較為有限，OXC可調節(jié)Na+、Ca2+電流，減少谷氨酸等興奮性神經遞質釋放，與去甲腎上腺素結合α2A受體為同向作用，因而能改善警覺網絡功能，進而對定向網絡功能產生積極影響。Kim等[20]報道顯示腦電圖檢查可用于判斷BECT患兒預后，VPA、OXC和LEV治療BECT對患兒預后的影響可能存在一定差異，但具體結果尚需更多研究進行證實。

BECT患兒認知功能損害機制較為復雜，與中央顳區(qū)癇樣放電、注意網絡損害、AED不良反應及社會心理因素等均可能緊密相關，其中AED相關作用主要與AED選用關系緊密，是可有效控制的因素[21]。Teixeira等[22]通過一項回顧性研究顯示BECT可對患兒語言功能造成明顯不利影響，主要表現為語義、語態(tài)及語音障礙。本研究采用WISC-CR量表對患兒認知功能水平進行評估，結果顯示治療6個月時，3組患兒VIQ、PIQ及FIQ較治療前均明顯提升，且OXC組和LEV組提升幅度高于VPA組，表明OXC和LEV治療BECT更有利于改善患兒認知功能，其原因一方面可能為VPA血藥濃度偏高對患兒認知功能造成損害，另一方面則可能與OXC和LEV均可有效改善EEG癇樣放電，減少神經元損傷并減輕認知功能損害有關，但其具體機制尚需更多基礎和臨床研究進行探討。隨訪3組患兒治療期間不良反應發(fā)生情況未見明顯差異，表明VPA、OXC和LEV用于治療BECT患兒均具有良好安全性。

綜上所述，VPA、OXC和LEV治療BECT患兒可有效控制癲癇發(fā)作并減少腦電圖異常放電，其中OXC對注意網絡損害改善效果優(yōu)于VPA和LEV，OXC和LEV對腦電圖和認知功能改善效果優(yōu)于VPA。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

王衛(wèi)星：提出研究思路，設計研究方案，搜集整理資料，論文起草及修訂；付淑芳：提出研究思路，設計研究方案，論文修訂；陳鳳儀：資料收集整理，輔助論文修訂；余靜：負責資料搜集整理，輔助論文修訂