陳斌斌 俞 康

(溫州醫(yī)科大學(xué) 溫州 325000)

血友病的特征是功能凝血因子VIII(FVIII)缺乏，導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)、肌肉及深部組織等自發(fā)性出血[1]。血友病A患者采用預(yù)防性方案，可降低出血率，從而減少患慢性關(guān)節(jié)病的可能性。目前治療嚴(yán)重血友病A(FVIII活性<1%)包括按需治療和預(yù)防治療[2]。但至今為止臨床上關(guān)于成人短期足量預(yù)防治療的報(bào)道極為罕見(jiàn)，故本研究對(duì)登記在冊(cè)的30例按需或低劑量治療重型血友病A成人患者，對(duì)比短期足量預(yù)防治療前后3個(gè)月的各項(xiàng)指標(biāo)變化，前瞻性觀察其出血情況及靶關(guān)節(jié)功能情況，詳情報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院血友病登記中心2016年7月～2017年7月登記在冊(cè)的符合研究要求的重型血友病A成人患者，篩選其中近3個(gè)月左右有行出血次數(shù)登記及HJHS評(píng)分、超聲評(píng)分的30例患者作為研究對(duì)象。本研究得到了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)根據(jù)“統(tǒng)一良好臨床實(shí)踐準(zhǔn)則”國(guó)際會(huì)議的倫理認(rèn)可，這些準(zhǔn)則以“赫爾辛基宣言”[3]中的原則為基礎(chǔ)。30例患者均為男性，年齡18～31歲，中位年齡25.8(19.7～30.1)歲；中位體質(zhì)量57.8(45.2～70.2)kg，中位體質(zhì)量指數(shù)20.2(17.8～24.6)kg/m2。隨訪時(shí)間90d。

1.2 試驗(yàn)方法

隨訪期間所用藥物均為重組FVIII制劑，按需或低劑量為：12.4(10.1～15.9)U/kg，2～3次/周，且每周<30U/kg；短期足量：31.3(29.0～33.4)U/kg，3次/周。第一階段，回顧性分析患者按需或低劑量治療前3個(gè)月時(shí)的ABR、AJBR、關(guān)節(jié)HJHS評(píng)分及超聲關(guān)節(jié)評(píng)分前后對(duì)比，其中10例患者為低劑量預(yù)防治療時(shí)中位劑量為14.8(14.4～15.0)U/kg，20例患者為按需預(yù)防治療。第二階段，前瞻性觀察性研究，以短期足量預(yù)防治療開(kāi)始前患者的關(guān)節(jié)狀態(tài)作為基線狀態(tài)，觀察患者短期足量治療3個(gè)月后的ABR、AJBR和HJHS評(píng)分、超聲評(píng)分情況。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)出血情況：ABR、AJBR。計(jì)算方法：ABR(AJBR)=隨訪3個(gè)月期間突破性出血次數(shù)÷隨訪時(shí)間×365.25。

(2)關(guān)節(jié)功能評(píng)分：在患者短期足量預(yù)防治療前、治療3個(gè)月后進(jìn)行關(guān)節(jié)評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照血友病關(guān)節(jié)健康評(píng)分量表(HJHS)[4]。該量表主要對(duì)6個(gè)關(guān)節(jié)及整體步態(tài)進(jìn)行評(píng)分，每個(gè)關(guān)節(jié)0～20分，整體步態(tài)0～4分，總分124分。HJHS變化值=治療3個(gè)月后HJHS評(píng)分-治療前HJHS評(píng)分，正值表示關(guān)節(jié)功能惡化，負(fù)值表示關(guān)節(jié)功能狀態(tài)良好。

(3)靶關(guān)節(jié)超聲檢查:根據(jù)國(guó)際血友病防治小組制定的超聲檢查方法對(duì)本研究30例患者進(jìn)行靶關(guān)節(jié)超聲檢查。評(píng)分內(nèi)容包括早期軟組織，關(guān)節(jié)液、滑膜、骨質(zhì)等病變。關(guān)節(jié)超聲影像變化=治療后3個(gè)月后彩超得分-治療前彩超得分，正值表示關(guān)節(jié)功能惡化，負(fù)值表示關(guān)節(jié)功能好轉(zhuǎn)。

1.4 關(guān)節(jié)變化評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)短期足量預(yù)防治療前后最嚴(yán)重單一靶關(guān)節(jié)變化情況分為3組。關(guān)節(jié)進(jìn)展組：隨訪前后靶關(guān)節(jié)HJHS評(píng)分差值≥2分。關(guān)節(jié)無(wú)明顯進(jìn)展組：隨訪前后靶關(guān)節(jié)HJHS評(píng)分差值絕對(duì)值≤1分。關(guān)節(jié)改善組：隨訪前后靶關(guān)節(jié)HJHS評(píng)分差值≤-2分，靶關(guān)節(jié)超聲評(píng)分差值≤-1分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 按需或低劑量預(yù)防治療與短期足量預(yù)防治療出血情況比較

所有受試者進(jìn)行短期足量預(yù)防治療時(shí)的ABR、AJBR明顯少于按需或低劑量預(yù)防治療時(shí)患者的出血次數(shù)，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但本研究30例患者中，僅有10例(33.33%)可達(dá)到“零出血”，12例(40.00%)實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)“零出血”，16例(53.33%)仍存在突破性出血，見(jiàn)表1。

表1 按需或低劑量預(yù)防治療與短期足量預(yù)防治療出血情況比較

組別例數(shù)ABR(次/年)AJBR(次/年)按需或低劑量預(yù)防3035.24±14.3826.11±9.27短期足量預(yù)防305.62±1.413.52±1.23t值7.2468.137P值<0.001<0.001

2.2 短期足量預(yù)防治療前后關(guān)節(jié)變化情況比較

根據(jù)隨訪前后單一靶關(guān)節(jié)超聲及HJHS評(píng)分進(jìn)行評(píng)判，30例患者中，14例患者(46.67%)靶關(guān)節(jié)損害程度較前加重，16例患者(53.33%)無(wú)明顯進(jìn)展，無(wú)1例患者的靶關(guān)節(jié)改善，見(jiàn)表2。

表2 短期足量預(yù)防治療前后關(guān)節(jié)變化情況比較

病例號(hào)超聲評(píng)分HJHS評(píng)分關(guān)節(jié)評(píng)估病歷號(hào)超聲評(píng)分HJHS評(píng)分關(guān)節(jié)評(píng)估101無(wú)明顯進(jìn)展1601無(wú)明顯進(jìn)展221加重1722加重300無(wú)明顯進(jìn)展1800無(wú)明顯進(jìn)展431加重1931加重521加重2000無(wú)明顯進(jìn)展60-1無(wú)明顯進(jìn)展2131加重70-1無(wú)明顯進(jìn)展2232加重831加重2301無(wú)明顯進(jìn)展901無(wú)明顯進(jìn)展240-1無(wú)明顯進(jìn)展1031加重2521加重1100無(wú)明顯進(jìn)展260-1無(wú)明顯進(jìn)展1231加重2721加重1300無(wú)明顯進(jìn)展280-1無(wú)明顯進(jìn)展1422加重290-1無(wú)明顯進(jìn)展150-1無(wú)明顯進(jìn)展3031加重

3 討論

血友病是一種X染色體連鎖疾病，每5000名男性中就有1例發(fā)生血友病，其中血友病A型占85.00%左右，這是由廣泛的凝血因子VIII(FVIII)基因突變引起的[5]。90%的病人患上關(guān)節(jié)或肌肉反復(fù)出血，通常從幼兒時(shí)期開(kāi)始[6]。一旦血友病關(guān)節(jié)病接踵而至，進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷將導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)功能障礙和慢性疼痛。

隨著血漿衍生和重組技術(shù)生產(chǎn)的FVIII濃縮物的出現(xiàn)，徹底改變了嚴(yán)重血友病患者的治療效果[7]。本文分析了FVIII預(yù)防治療關(guān)節(jié)出血及關(guān)節(jié)功能改善方面的應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)所有受試者進(jìn)行短期足量預(yù)防治療時(shí)的ABR、AJBR明顯少于按需或低劑量預(yù)防治療時(shí)患者的出血次數(shù)(P<0.05)，結(jié)果提示對(duì)重型血友病A型成人患者予以FVIII短期足量預(yù)防治療可以改善患者的整體出血情況。但本研究30例患者僅10例(33.33%)可達(dá)到“零出血”，12例(40.00%)實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)“零出血”，結(jié)果表明，短期足量預(yù)防治療重型血友病A成人患者無(wú)法完全實(shí)現(xiàn)零出血。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，30例患者中，14例患者(46.67%)靶關(guān)節(jié)損害程度較前加重，16例患者(53.33%)無(wú)明顯進(jìn)展，無(wú)1例患者的靶關(guān)節(jié)改善。結(jié)果提示，短期足量預(yù)防治療雖然可以阻止部分患者的關(guān)節(jié)繼續(xù)破損，但無(wú)法完全阻止全部關(guān)節(jié)繼續(xù)破壞。本研究認(rèn)為，對(duì)于重型血友病A成人患者，建議急性出血后，可予按出血嚴(yán)重程度予以標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，后續(xù)再予短期足量預(yù)防治療，同時(shí)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，配合康復(fù)功能鍛煉及理療等情況，可有效減少關(guān)節(jié)出血次數(shù)，預(yù)防或減少靶關(guān)節(jié)形成，減緩關(guān)節(jié)進(jìn)一步損傷。但目前研究數(shù)據(jù)顯示短期足量預(yù)防治療還未能改善關(guān)節(jié)功能，同時(shí)仍不能避免零出血，有條件者可考慮予長(zhǎng)期足量預(yù)防治療，有期望改善關(guān)節(jié)功能，實(shí)現(xiàn)年出血率及年關(guān)節(jié)出血率<3次的目標(biāo)，但該結(jié)果需進(jìn)一步待研究數(shù)據(jù)以證實(shí)[8～9]。

綜上所述，重型血友病A成人短期足量預(yù)防治療以在不同程度上降低出血次數(shù)及程度，防止部分關(guān)節(jié)進(jìn)行性損壞，但仍然無(wú)法實(shí)現(xiàn)零出血和完全改善關(guān)節(jié)破壞。建議急性出血按需治療后可繼續(xù)進(jìn)行短期足量預(yù)防治療，可延緩關(guān)節(jié)進(jìn)一步惡化，減少或阻止靶關(guān)節(jié)形成，改善患者生活質(zhì)量。有條件者可進(jìn)行長(zhǎng)期足量預(yù)防治療。