張梅芳

（如皋市中醫(yī)院 江蘇 如皋 226500）

“肝腎功能不全者慎用”這段話在一些藥品的說(shuō)明書上常常見(jiàn)到。患者就診時(shí)醫(yī)生常開(kāi)出的肝、腎功能化驗(yàn)單，有的患者認(rèn)為是多此一舉罷了。其實(shí)，肝、腎等器官在藥物代謝過(guò)程中是個(gè)重要角色，易受到藥物的損害，如果用藥不當(dāng)，可能產(chǎn)生比較嚴(yán)重的后果。我們對(duì)我院2015年—2016年腎功能不全患者門診處方和住院醫(yī)囑用藥進(jìn)行了初步分析，研究了腎功能不全患者的病理學(xué)特點(diǎn)，腎功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，提出了腎功能不全患者合理用藥原則，供大家參考。

1.腎功能不全患者的病理學(xué)特點(diǎn)、分期和評(píng)價(jià)方法

人體內(nèi)的主要排泄器官是腎臟，腎臟的功能主要包括過(guò)濾、分泌和重吸收，另外它還具有內(nèi)分泌和代謝的功能。腎臟最主要功能是將水、內(nèi)源性物質(zhì)和毒物以尿液的形式排出體外。通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管分泌和腎小管重吸收，腎單位維持機(jī)體液體平衡。慢性腎功能不全主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)功能呈進(jìn)行性不可逆轉(zhuǎn)減退。常導(dǎo)致慢性腎功能不全的原因是腎臟器質(zhì)性損傷的局部或全身病變，最常見(jiàn)的病因是急慢性腎小球腎炎，約占腎功能不全發(fā)病率的45%以上，其次為心血管疾病、高血壓及腎盂腎炎。按腎臟損傷程度，分為4期，見(jiàn)表。

表 慢性腎功能不全分期

腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）是定量評(píng)價(jià)腎臟功能的金標(biāo)準(zhǔn)，它是指時(shí)間內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)血液的體積。隨著年齡增加和疾病進(jìn)展（如高血壓或糖尿?。?，腎單位逐漸丟失，腎臟重量也減輕，GFR呈進(jìn)展性下降。GFR可以預(yù)測(cè)終末期腎病的發(fā)生時(shí)間，可用于評(píng)價(jià)慢性腎臟疾病發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，可根據(jù)GFR調(diào)整藥物的給藥劑量，使治療效果最大化，避免潛在的藥物毒性。

2.腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響

腎功能不全患者其吸收能力，腎單位數(shù)量減少、腎小管酸中毒；腎功能不全患者其代謝，也有可能發(fā)生改變；腎功能不全患者其排泄為經(jīng)腎臟排泄的藥物消除減慢。

因?yàn)榧毙阅I衰竭或慢性腎疾病患者的生物利用度可能受胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、胃pH的改變、嘔吐或腹瀉（嚴(yán)重腎臟疾病的常見(jiàn)并發(fā)癥）以及抗酸藥物的使用等因素的影響，僅有少數(shù)藥物的生物利用度在終末期腎病患者發(fā)生了改變。腎功能不全患者的蛋白結(jié)合、組織結(jié)合、身體組成會(huì)影響藥物的表現(xiàn)分布容積。總的來(lái)說(shuō)，酸性藥物（如頭孢曲松，多西環(huán)素，丙戊酸和華法林等）終末期腎病患者的血漿蛋白結(jié)合會(huì)降低。堿性藥物（如奎尼丁和利多卡因）的血漿蛋白通常維持正?；蜉p微改變。

尿毒癥患者經(jīng)檢測(cè)可見(jiàn)酸堿平衡紊亂及電解質(zhì)紊亂，從而使機(jī)體對(duì)藥物的敏感性受到影響。因此腎功能不全時(shí)需要根據(jù)腎功能來(lái)調(diào)整藥物的治療方案，是因?yàn)檠獫{半衰期延長(zhǎng)，經(jīng)腎排泄的藥物消除減慢。

3.腎功能不全患者合理用藥原則

3.1 腎功能不全患者應(yīng)慎用的5類藥物

他汀類降脂藥；止痛藥如非甾體類抗炎藥（NSAIDs）；抗菌藥物；胰島素以及其他口服降糖藥；作用于消化系統(tǒng)的藥物如抗酸藥（由國(guó)家腎臟基金會(huì)發(fā)布）。

3.2 腎功能不全患者藥物劑量調(diào)整

腎臟功能不全患者的藥物劑量有時(shí)僅根據(jù)肌酐清除率做簡(jiǎn)單的調(diào)整即可，但若藥物的代謝途徑復(fù)雜或蛋白結(jié)合率、分布容積等發(fā)生了劇烈變化時(shí)，需要更為復(fù)雜的劑量調(diào)整。對(duì)腎功能不全患者劑量調(diào)整需要對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)，獲取藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和腎功能確切關(guān)系，并對(duì)患者腎功能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。

腎功能不全患者劑量調(diào)整方法：

第一步：獲得患者的基本信息和臨床信息。記錄患者的基本資料，獲取既往病史包括腎疾病史，記錄當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

第二步：評(píng)價(jià)肌酐清除率。使用Cockcroft-Gault等公式和收集的尿液，來(lái)計(jì)算肌酐清除率。

第三步：回顧目前的治療藥物。確定需要個(gè)體化治療的藥物。

第四步：設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案。確定藥物治療的目標(biāo)，根據(jù)患者腎功能及藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，從而準(zhǔn)確計(jì)算給藥劑量。

第五步：監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)和毒性的參數(shù)；如果可能，監(jiān)測(cè)藥物濃度。

第六步：修改方案。根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果或患者病情改變，及時(shí)調(diào)整給藥方案。

需要指出的是，必須確定調(diào)整的目標(biāo)藥物濃度是峰濃度、谷濃度，還是平均藥物濃度，如藥物的臨床反應(yīng)（如氨基糖苷類）或毒性（奎尼丁、苯巴比妥、苯妥英）與藥物的峰濃度密度相關(guān)，目標(biāo)濃度應(yīng)為峰濃度。若目標(biāo)濃度對(duì)峰濃度或谷濃度沒(méi)有特殊要求，通常需要維持一個(gè)平均穩(wěn)態(tài)濃度，最常用的方法是減少給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。第一種方法是降低給藥劑量而保持給藥間隔不變，這種情況下，藥物平均穩(wěn)態(tài)濃度保持相似，但峰濃度會(huì)降低，而谷濃度會(huì)增加。第二種方法是維持給藥劑量而延長(zhǎng)給藥間隔，藥物峰濃度和谷濃度與腎功能正?；颊呦嗨疲摲椒ㄔ谂R床中應(yīng)用較廣，它節(jié)省了時(shí)間。最后一種劑量調(diào)整方法是同時(shí)調(diào)整給藥劑量和給藥間隔，以達(dá)到目標(biāo)濃度。

腎衰患者使用抗菌藥物應(yīng)注意劑量調(diào)整。對(duì)腎臟毒性較大，應(yīng)調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)血藥濃度，主要通過(guò)腎臟排泄的抗菌藥物如氨基糖苷類如慶大霉素，四環(huán)素類，萬(wàn)古霉素等。必要時(shí)選擇其他藥物替代；有的抗菌藥物雖經(jīng)腎臟排泄但毒性較小如林可霉素、異煙肼、青霉素類和頭孢類等，使用時(shí)可適當(dāng)調(diào)整劑量，一般情況無(wú)須測(cè)定血藥濃度。一般來(lái)說(shuō)，只要原形藥物排泄分?jǐn)?shù)小于30%并且代謝物沒(méi)有活性，則無(wú)須根據(jù)腎功能調(diào)整給藥方案，同樣，如果患者腎功能是正常個(gè)體的70%，無(wú)論藥物是否經(jīng)腎排泄或經(jīng)腎排泄比例大小，均無(wú)須調(diào)整劑量。

3.3 關(guān)注藥源性腎臟疾?。―IN）

腎臟由于其結(jié)構(gòu)與生理學(xué)的特點(diǎn)，特別容易受到藥物的影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DIN占全部藥物不良反應(yīng)的7%，占急性腎衰住院患者的18%～27%。DIN占全部藥物不良反應(yīng)的7%，占急性腎衰住院患者的18%～27%。DIN在門診患者或住院患者中均有發(fā)生，表現(xiàn)為酸堿異常、電解質(zhì)失衡、尿殘?jiān)惓?、蛋白尿、膿尿或血尿，但最主要的表現(xiàn)是腎小球?yàn)V過(guò)率減少，導(dǎo)致血清肌酐和血尿素氮升高。DIN通常是可逆的，但也可能導(dǎo)致急性腎衰或終末期腎病。導(dǎo)致DIN的藥物包括非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、兩性霉素B、環(huán)孢霉素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鉑類化療藥物、他克莫司及氨苯蝶啶等。住院患者可通過(guò)常規(guī)監(jiān)測(cè)Scr和BUN早期發(fā)現(xiàn)DIN。尿量減少也是腎臟毒性的一個(gè)早期癥狀，特別是對(duì)于造影劑、非甾體類抗炎藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制而言。門診患者的腎毒性可通過(guò)下列癥狀被識(shí)別，如不舒服、食欲減退、嘔吐、呼吸急促、水腫或高血壓。SIN的易感人群是慢性腎臟疾病患者和老年患者。

腎功能不全的患者在臨床中十分常見(jiàn)。在調(diào)劑過(guò)程中，根據(jù)處方的前記（如患者年齡、就診科室或診斷）可大概判斷患者是否為腎功能不全患者以及是否是高?；颊撸ㄈ缋夏昊颊撸瑢?duì)于處方的正文，藥師要關(guān)注藥物是否具有腎毒性，藥物劑量和療程是否合理，是否存在腎毒性大的藥物的聯(lián)合使用，并關(guān)注透析患者的藥物使用的劑量和方法。在發(fā)藥時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行必要的用藥交代，保障患者用藥安全，提高用藥依從性。