鄧春榮 姜 靜 任 秀 于代華 范洪偉
西安市第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(710018)
背景:慢加急性肝衰竭(ACLF)是我國(guó)肝衰竭最主要的類型。盡管ACLF患者的預(yù)后預(yù)測(cè)已有較多模型,但各有其局限性,需進(jìn)一步探索更精準(zhǔn)的預(yù)后模型。目的:評(píng)價(jià)年齡-膽紅素-INR-肌酐(ABIC)評(píng)分判斷HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)患者28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法:回顧性收集2013年10月—2018年10月西安市第三醫(yī)院和河南煤業(yè)化工集團(tuán)鶴煤總醫(yī)院收治的289例HBV-ACLF患者的臨床資料,按入院28 d生存情況分為生存組(n=193)和死亡組(n=96),分析ABIC評(píng)分和其他常用預(yù)后模型預(yù)測(cè)28 d死亡的價(jià)值。根據(jù)ROC曲線確定的ABIC評(píng)分cut-off值將患者重新分組,比較兩組短期生存情況。結(jié)果:生存組各預(yù)后模型評(píng)分均顯著低于死亡組(P<0.05)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析顯示,入院時(shí)存在肝硬化(RR=1.562)、高血尿素氮(RR=1.048)、高CLIF-SOFA評(píng)分(RR=1.380)、高ABIC評(píng)分(RR=1.317)、高M(jìn)ELD評(píng)分(RR=1.094)和高iMELD評(píng)分(RR=1.275)是患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示ABIC評(píng)分對(duì)28 d死亡的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于其他預(yù)后模型(AUC=0.784)。Kaplan-Meier生存分析顯示,按ABIC評(píng)分cut-off值9.43重新分組,評(píng)分<9.43組的短期生存情況顯著優(yōu)于評(píng)分≥9.43組(P<0.05)。結(jié)論:ABIC評(píng)分對(duì)HBV-ACLF患者的28 d死亡有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,評(píng)分≥9.43的患者有較高的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)。
慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上,短期內(nèi)發(fā)生的急性或亞急性肝功能失代償,具有極高的短期死亡率[1-2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,ACLF的28 d生存率約為14.6%~78.6%[3]。我國(guó)為慢性乙型肝炎高發(fā)國(guó)家,乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)肝衰竭占肝衰竭患者總數(shù)的70%~80%,而ACLF是肝衰竭最主要的類型[4]。臨床觀察已明確,HBV-ACLF患者的短期死亡率明顯高于非HBV-ACLF患者[5]。
關(guān)于ACLF患者預(yù)后的預(yù)測(cè),目前已有較多評(píng)估模型,如Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)及其衍生模型[6]、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評(píng)估模型(chronic liver failure-sequential organ failure assess-ment, CLIF-SOFA)及其簡(jiǎn)化版CLIF-C OFs等[1,7],但各有其局限性,需進(jìn)一步探索更精準(zhǔn)的預(yù)后模型。年齡-膽紅素-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)-肌酐(Age, serum Bilirubin, INR, and serum Creatinine, ABIC)評(píng)分系統(tǒng)最初系用于酒精性肝炎患者的預(yù)后分層[8],研究顯示該評(píng)分中的四項(xiàng)指標(biāo)均與HBV-ACLF患者的預(yù)后相關(guān)[9],而我國(guó)對(duì)于ABIC評(píng)分能否用于預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者預(yù)后的驗(yàn)證研究尚少。本研究通過與其他常用預(yù)后模型,包括CTP、CLIF-SOFA、MELD、整合MELD(iMELD)以及近年日本學(xué)者提出的對(duì)肝細(xì)胞癌患者的肝功能有較好預(yù)測(cè)效能的白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin, ALBI)評(píng)分[10]進(jìn)行比較,評(píng)價(jià)ABIC評(píng)分判斷HBV-ACLF患者28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為臨床HBV-ACLF患者的短期預(yù)后判斷提供參考。
回顧性連續(xù)性收集2013年10月—2018年10月西安市第三醫(yī)院和河南煤業(yè)化工集團(tuán)鶴煤總醫(yī)院(第一作者曾工作單位)收治的HBV-ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合我國(guó)《肝衰竭診治指南(2012年版)》中ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];②存在HBV相關(guān)慢性肝??;③接受抗病毒治療,且未接受肝移植。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并HBV之外的嗜肝病毒或非嗜肝病毒感染;②酒精性肝??;③藥物性肝炎;④自身免疫性肝病;⑤肝細(xì)胞癌;⑥其他器官系統(tǒng)嚴(yán)重疾??;⑦臨床資料不完整;⑧住院未滿28 d、轉(zhuǎn)院或放棄治療。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。
1. 臨床資料采集:復(fù)習(xí)患者病歷資料,記錄一般資料(性別、年齡等)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果以及腹水、肝性腦病等的發(fā)生情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括入院時(shí)或入院24 h內(nèi)血紅蛋白(HB)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、INR、血清鈉等。根據(jù)肝臟超聲、CT/MRI和瞬時(shí)彈性成像指數(shù)判斷是否存在肝硬化,根據(jù)影像學(xué)結(jié)果難以判斷者結(jié)合臨床肝硬化特點(diǎn)進(jìn)行綜合判斷。
2. 預(yù)后模型評(píng)分計(jì)算:每例患者分別計(jì)算CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD和iMELD評(píng)分。
3. 生存資料采集:根據(jù)住院病歷以及通過門診和電話隨訪獲取患者入院28 d和3個(gè)月時(shí)的生存情況,終點(diǎn)事件定義為患者死亡,記錄死亡時(shí)間和死亡原因。根據(jù)患者入院28 d生存情況分為生存組和死亡組。
在規(guī)定時(shí)間段內(nèi)連續(xù)收集HBV-ACLF患者406例,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),剔除合并丙型肝炎或丁型肝炎者17例、合并酒精性肝炎者11例、未接受過抗病毒治療者6例、肝移植術(shù)后患者2例、合并其他器官系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者9例、合并肝細(xì)胞癌者8例,初步納入HBV-ACLF患者353例。進(jìn)一步詳細(xì)閱讀病歷,剔除因資料不完整而無法計(jì)算本研究6個(gè)預(yù)后模型評(píng)分者36例、住院未滿28 d者24例、轉(zhuǎn)院或放棄治療者4例,最終共289例HBV-ACLF患者納入研究,入院28 d時(shí)生存193例,死亡96例。生存組和死亡組入院時(shí)臨床資料見表1,生存組男性比例較高,平均年齡、肝硬化比例低于死亡組,HB高于死亡組,TBIL、Cr、BUN、INR低于死亡組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組間其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)。兩組間CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD、iMELD評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
將HBV-ACLF患者可能與28 d生存情況相關(guān)的因素(表1中P<0.05的變量)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型行多因素分析,結(jié)果顯示入院時(shí)存在肝硬化(RR=1.562,P=0.000)、高BUN(RR=1.048,P=0.009)、高CLIF-SOFA評(píng)分(RR=1.380,P=0.000)、高ABIC評(píng)分(RR=1.317,P=0.000)、高M(jìn)ELD評(píng)分(RR=1.094,P=0.039)和高iMELD評(píng)分(RR=1.275,P=0.018)是患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。
應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)Cox回歸得出的HBV-ACLF生存相關(guān)因素的預(yù)測(cè)效能,結(jié)果顯示ABIC評(píng)分預(yù)測(cè)28 d死亡的ROC曲線下面積(AUC)最大(0.784),其后依次為MELD評(píng)分(AUC=0.712)、iMELD評(píng)分(AUC=0.703)、CLIF-SOFA評(píng)分(AUC=0.664)和BUN(AUC=0.624)(圖1),表明ABIC評(píng)分預(yù)測(cè)短期生存情況的準(zhǔn)確性相對(duì)較高。ABIC評(píng)分的cut-off值為9.43,相應(yīng)敏感性為63.26%,特異性為78.99%,均優(yōu)于其他四個(gè)變量(表3)。
根據(jù)ROC曲線分析得出的ABIC評(píng)分cut-off值9.43將患者重新分為評(píng)分<9.43組(182例,死亡29例)和評(píng)分≥9.43組(107例,死亡67例),Kaplan-Meier生存分析顯示評(píng)分<9.43組短期生存情況顯著優(yōu)于評(píng)分≥9.43組(χ2=69.219,P=0.000)(圖2)。
表1 生存組和死亡組入院時(shí)臨床資料比較
表2 HBV-ACLF患者28 d生存情況影響因素多因素分析(Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型)
圖1 HBV-ACLF生存相關(guān)因素預(yù)測(cè)28 d死亡的ROC曲線
變量cut-off值敏感性(%)特異性(%)PPV(%)NPV(%)BUN (mmol/L)6.2753.9478.8956.1278.85CLIF-SOFA評(píng)分10.5058.7375.6240.9886.46ABIC評(píng)分9.4363.2678.9946.2488.22MELD評(píng)分27.8860.3272.6538.7586.46iMELD評(píng)分47.3255.9073.6166.0044.55
PPV:陽性預(yù)測(cè)值;NPV:陰性預(yù)測(cè)值
圖2 不同ABIC評(píng)分組HBV-ACLF患者短期生存情況比較(Kaplan-Meier生存曲線)
肝衰竭是肝病科和ICU醫(yī)師需要面對(duì)的重要挑戰(zhàn),盡管目前已有眾多預(yù)測(cè)終末期肝病患者預(yù)后的模型,但這些模型多源自西方國(guó)家,而西方國(guó)家肝衰竭的基礎(chǔ)肝病主要為酒精性肝病和丙型肝炎,對(duì)于我國(guó)以乙型肝炎相關(guān)肝衰竭為主的患者,其應(yīng)用存在一定局限性[12]。ABIC評(píng)分最初系用于酒精性肝炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分層[8],其包含有MELD評(píng)分中的血清TBIL、Cr和INR三項(xiàng)指標(biāo),且有年齡因素作為校正,年齡為影響HBV-ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素前期已有文獻(xiàn)報(bào)道[9]。研究[13]表明ABIC評(píng)分對(duì)酒精相關(guān)ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值與MELD評(píng)分相當(dāng)。本研究旨在評(píng)價(jià)ABIC評(píng)分對(duì)HBV-ACLF患者短期生存情況的預(yù)測(cè)價(jià)值。
對(duì)于ACLF的診斷,不同國(guó)家和地區(qū)間的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍存在分歧,尤其是歐美國(guó)家與亞太地區(qū)的ACLF定義有較大差異[14]。本研究以我國(guó)肝衰竭診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入患者,對(duì)于我國(guó)ACLF患者具有一定代表性。通過復(fù)習(xí)患者病歷資料,發(fā)現(xiàn)入院28 d生存組患者男性比例較高,年齡和肝硬化比例顯著低于死亡組,各預(yù)后模型,包括CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD、iMELD評(píng)分均顯著低于死亡組,兩組間HB、TBIL、Cr、BUN、INR等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)亦存在顯著差異。研究進(jìn)一步將單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型行多因素分析,得出肝硬化、BUN以及CLIF-SOFA、ABIC、MELD、iMELD評(píng)分是患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BUN為腎功能不全指標(biāo),對(duì)于肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要作用[15]。最近研究[16]報(bào)道,該指標(biāo)可預(yù)測(cè)ACLF患者急性腎損傷的發(fā)生,而多器官衰竭與ACLF患者的28 d死亡密切相關(guān)。
進(jìn)一步對(duì)HBV-ACLF生存相關(guān)因素行ROC曲線分析,結(jié)果顯示ABIC評(píng)分預(yù)測(cè)28 d死亡的準(zhǔn)確性優(yōu)于MELD、iMELD、CLIF-SOFA評(píng)分和BUN。iMELD評(píng)分同樣包含血清TBIL、Cr、INR和年齡,與ABIC評(píng)分的差異僅在于增加了血鈉這一校正因素,其預(yù)測(cè)效能低于ABIC評(píng)分可能與血鈉易受利尿劑應(yīng)用等因素的影響有關(guān)。
以9.43為cut-off值,ABIC評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者28 d死亡的敏感性和特異性分別為63.26%和78.99%,盡管其陽性預(yù)測(cè)值相對(duì)較低(46.24%),但陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到88.22%,因此該評(píng)分更有利于排除低28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)者,可能有助于篩選需接受肝移植治療的患者。將納入研究的患者以9.43分為界重新分組并分析兩組患者的短期生存情況,結(jié)果顯示評(píng)分<9.43組生存情況顯著優(yōu)于評(píng)分≥9.43組,證明ABIC評(píng)分有助于臨床醫(yī)師識(shí)別不同短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的HBV-ACLF患者。近年研究還嘗試探索了多個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)ACLF患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,如甲胎蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等[17-18],對(duì)于今后建立更為準(zhǔn)確的預(yù)后模型具有借鑒意義。
本研究的局限性主要在于:①單中心回顧性研究樣本量較小且存在選擇偏倚。②ACLF患者診斷后的治療黃金窗口期對(duì)預(yù)后至關(guān)重要,因此診斷時(shí)的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度也是影響預(yù)后的重要因素,而本研究未將該因素納入比較、分析。
綜上所述,本研究結(jié)果顯示ABIC評(píng)分是一個(gè)簡(jiǎn)便易行的預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者28 d死亡的預(yù)后模型,評(píng)分≥9.43的患者有較高的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)。有必要進(jìn)行多中心、前瞻性研究驗(yàn)證其判斷效果,并進(jìn)一步優(yōu)化適用于我國(guó)HBV-ACLF患者的預(yù)后模型。