閻鵬光 李景南

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(100730)

乳果糖是一種人工合成的雙糖，因其在上消化道無法被人體消化、吸收，常被用作滲透性緩瀉劑。乳果糖可被腸道菌群無氧酵解為乳酸和乙酸，為腸道微生物供能，促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的生長，改善腸道菌群功能。目前乳果糖的益生元效應(yīng)越來越受到重視。本文就乳果糖的益生元效應(yīng)在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用價值作一綜述。

一、功能性便秘的治療

乳果糖作為滲透性緩瀉劑廣泛用于功能性便秘的治療，其高滲特性以及分解產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可增加腸道內(nèi)滲透壓，使腸內(nèi)容物含水量增加，降低糞便硬度。多項研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，對老年人功能性便秘和圍產(chǎn)期婦女便秘，小劑量乳果糖可有效緩解排便費力癥狀，增加排便頻次，改善糞便性狀。

與聚乙二醇等單純滲透性緩瀉劑不同，乳果糖對便秘的治療并非僅依賴于滲透壓效應(yīng)。研究[3]發(fā)現(xiàn)乳果糖治療功能性便秘存在延遲效應(yīng)，在乳果糖停藥1周內(nèi)，患者正常排便的比例高于使用刺激性瀉藥停藥后的比例，說明益生元效應(yīng)可能在其中發(fā)揮重要作用。一項探討乳果糖在結(jié)腸內(nèi)代謝情況的研究[4]發(fā)現(xiàn)，與治療第1～2天相比，治療第7～8天糞便量和糞便含水量均下降，說明治療初期滲透壓效應(yīng)發(fā)揮主要作用；與治療第1天相比，治療第8天乳果糖在盲腸達(dá)峰濃度明顯降低，代謝產(chǎn)物乳酸的比例顯著升高，提示腸道微生態(tài)改變，乳果糖代謝活性在治療后期加強，體現(xiàn)了其益生元效應(yīng)。

便秘患者腸道菌群與健康人群存在差異。糞便雙歧桿菌、乳酸桿菌屬豐度顯著下降[5]，黏膜黃桿菌屬、枝動桿菌屬豐度顯著增加，代爾夫特菌屬明顯下降[6]。研究發(fā)現(xiàn)，補充雙歧桿菌[7]、乳酸桿菌[8]或糞菌移植[9]均可顯著縮短便秘患者腸道轉(zhuǎn)運時間，改善腹部不適癥狀。乳果糖的益生元效應(yīng)可調(diào)節(jié)便秘患者糞便菌群構(gòu)成，增加雙歧桿菌豐度[10]，從而改善“菌群-腦-腸軸“互動異常，緩解便秘癥狀。

二、肝性腦病的預(yù)防與治療

肝性腦病是肝硬化失代償期嚴(yán)重的系統(tǒng)并發(fā)癥之一，目前認(rèn)為氨產(chǎn)生以及代謝異常導(dǎo)致的神經(jīng)毒性是肝性腦病的重要誘因。氨主要由腸道產(chǎn)脲酶細(xì)菌群代謝生成。肝硬化失代償期腸道產(chǎn)氨活性升高，肝臟處理能力不足和肌容量下降，導(dǎo)致未經(jīng)代謝的氨在組織和循環(huán)內(nèi)蓄積而誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[11]。

乳果糖可減少腸道氨的產(chǎn)生和吸收，可用于肝性腦病的治療。有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，乳果糖可緩解顯性肝性腦病發(fā)作，有效降低血氨水平，并改善隱性肝性腦病患者精神心理狀態(tài)。此外，乳果糖作為肝性腦病的二級預(yù)防，可將肝性腦病發(fā)生風(fēng)險降低56%(P<0.01)，同時還可改善嚴(yán)重的肝硬化并發(fā)癥，如肝衰竭、肝腎綜合征、靜脈曲張出血等[14]。

近來，越來越多的研究從腸道微生態(tài)入手探索乳果糖對肝性腦病的治療和預(yù)防作用。肝硬化患者存在腸道菌群紊亂，其糞便中腸桿菌、梭桿菌科含量明顯高于健康人群[15]。使用不被腸道吸收的抗菌藥物[16]或益生菌[17]來調(diào)節(jié)腸道菌群對肝性腦病有良好的輔助療效。單藥乳果糖治療可促進(jìn)腸道益生菌增殖，增加糞便乳酸桿菌、雙歧桿菌豐度，進(jìn)一步酸化腸道微環(huán)境，間接影響產(chǎn)脲酶細(xì)菌的功能活性。但也有研究[18]指出肝性腦病患者停止乳果糖治療后菌群變化不明顯，且停藥后復(fù)發(fā)的患者與無癥狀患者間糞便菌群無明顯差異。因此，乳果糖的益生元效應(yīng)對肝性腦病的治療作用有待進(jìn)一步探索。

三、結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防中的潛在應(yīng)用

結(jié)直腸癌是一類與遺傳、環(huán)境、飲食密切相關(guān)的腸黏膜上皮惡性腫瘤，其中腸道菌群在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中起有重要作用。一項隨機對照研究[19]給予干預(yù)組61例結(jié)直腸腺瘤患者接受乳果糖20 g/d，對照組78例患者無特殊治療，平均隨訪18個月。結(jié)果顯示干預(yù)組腺瘤復(fù)發(fā)率顯著低于對照組(14.7%對35.9%，P<0.01)。動物實驗顯示，乳果糖干預(yù)可降低氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)的異常隱窩病灶生成，提示乳果糖在結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防中具有一定價值[20]。

乳果糖在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防中的具體機制尚不明確，可能是通過改善腸道微環(huán)境、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝而實現(xiàn)的。膽汁酸代謝異常在腫瘤起始階段可能發(fā)揮重要作用，其中次級膽汁酸可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和DNA損傷，促進(jìn)腸道腫瘤的形成。膽汁酸可直接影響腸道微環(huán)境或激活膽汁酸核受體(FXR)影響?zhàn)つねㄍ感院宛つっ庖撸M(jìn)而間接改變腸道菌群結(jié)構(gòu)和活性。研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食或補充外源性次級膽汁酸會增加梭菌科和腸桿菌科豐度，同時促進(jìn)小鼠成瘤。

在體外培養(yǎng)模擬的結(jié)腸環(huán)境模型中，乳果糖可將脫羥基酶活性抑制到10%以下，顯著減少次級膽汁酸的生成，同時厭氧菌，尤其是擬桿菌屬的數(shù)量明顯降低，乳酸桿菌、雙歧桿菌屬數(shù)量顯著增加[23]。長期服用乳果糖可降低腸道次級膽汁酸的生成，抑制次級膽汁酸吸收。對乳果糖參與膽汁酸代謝菌群豐度以及功能調(diào)節(jié)具體機制的深入研究將為其結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防的益生元效應(yīng)提供更多的理論依據(jù)。

四、炎癥性腸病(IBD)的輔助治療

目前認(rèn)為IBD的發(fā)生與黏膜屏障功能、腸黏膜免疫和腸道菌群調(diào)節(jié)密切相關(guān)。腸道菌群紊亂通過損傷黏膜屏障，介導(dǎo)異常免疫反應(yīng)來誘導(dǎo)IBD的發(fā)生、進(jìn)展，甚至癌變。乳果糖的益生元效應(yīng)是否可輔助誘導(dǎo)緩解IBD活動度，改善激素依賴、抵抗，參與疾病維持緩解，是目前廣受關(guān)注的問題。

乳果糖的代謝副產(chǎn)物氫氣可能通過還原氧化自由基降低氧化應(yīng)激水平，從而抑制細(xì)胞炎癥通路激活，下調(diào)炎癥因子來改善局部炎癥狀態(tài)[24]。乳果糖還可緩解DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎[25]。一項隨機對照試驗[26]給予干預(yù)組IBD患者聯(lián)合10 g乳果糖口服輔助治療，隨訪4個月后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組UC患者臨床活動度明顯下降，而對照組無明顯變化；乳果糖對CD患者的病情活動無明顯作用。乳果糖干預(yù)組UC患者的生活質(zhì)量較對照組明顯改善(P=0.037)，而干預(yù)組CD患者改善情況與對照組無明顯差異(P=0.056)；UC、CD患者乳果糖干預(yù)前后激素減量、內(nèi)鏡評分改善與對照組均無明顯差異?？傮w而言，UC患者對乳果糖的治療反應(yīng)優(yōu)于CD患者，但鑒于病例數(shù)有限，乳果糖對活動期IBD患者預(yù)后的輔助改善作用仍有待進(jìn)一步驗證。

目前益生菌、益生元或合生元通過調(diào)節(jié)腸道菌群誘導(dǎo)IBD緩解的作用仍存在較大爭議。近期一項納入18項隨機對照試驗的meta分析發(fā)現(xiàn)，益生菌用于輔助治療活動期IBD可顯著改善病情活動度評分，增加誘導(dǎo)緩解率，其中VSL#3或含雙歧桿菌成分的益生菌效果更為顯著[27]。對IBD的維持緩解，益生菌的療效并不優(yōu)于安慰劑。目前尚無臨床證據(jù)證實乳果糖在IBD緩解治療中的應(yīng)用價值。

五、乳果糖的量效關(guān)系

乳果糖的治療劑量取決于相關(guān)疾病的類型和嚴(yán)重程度。對于成人功能性便秘，治療劑量為10～30 g/d，存在較大個體化差異，以緩解癥狀、恢復(fù)正常腸道動力和排便生理功能為目的；對肝性腦病，不同人群預(yù)防、治療的劑量存在差異，成年人的維持劑量為60～100 g/d。乳果糖治療劑量為20～40 g/d時，主要發(fā)揮滲透壓效應(yīng)；小劑量10 g/d治療時，主要發(fā)揮益生元效應(yīng)。研究[28]發(fā)現(xiàn)5 g/d是乳果糖發(fā)揮益生元效應(yīng)的最佳劑量，可增加雙歧桿菌、乳酸桿菌和丁酸弧菌含量，提高乙酸、丁酸和乳酸水平，改善腸道微環(huán)境酸堿度，降低腸道產(chǎn)氨。更高劑量的乳果糖可使非產(chǎn)丁酸菌數(shù)量增加，從而使丁酸生成進(jìn)行性減少。

總之，乳果糖的益生元效應(yīng)拓寬了其臨床應(yīng)用前景，乳果糖改善何種菌群的生長繁殖，影響何種菌群功能代謝以及如何應(yīng)用于治療疾病，將會是后續(xù)研究的熱點。