柏小寅 李景南

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(100730)

胰腺炎臨床上分為急性胰腺炎和慢性胰腺炎，兩者在臨床表現(xiàn)、分型、并發(fā)癥、預(yù)后等方面各有不同。膽系疾病、長期飲酒是我國胰腺炎發(fā)病的常見病因。1946年，Comfort等[1]根據(jù)胰腺病變組織學(xué)特點，首先提出復(fù)發(fā)性急性胰腺炎可導(dǎo)致慢性胰腺炎，但這一理論并未得到學(xué)界的認(rèn)同。時至今日，仍有不少教材認(rèn)為急性胰腺炎和慢性胰腺炎是兩個不同的疾病。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎和慢性胰腺炎代表著同一疾病連續(xù)發(fā)展的不同階段[2-3]。研究顯示約有20%的急性胰腺炎患者成為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎，而后一人群中又有約35%最終成為慢性胰腺炎[4]。因此，胰腺炎的預(yù)防應(yīng)將三者視為一個整體，進(jìn)行全面干預(yù)。胰腺炎及其后遺癥造成的巨大社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，也警示我們必須做好全面的預(yù)防工作。因此，整體性預(yù)防胰腺炎(holistic prevention of pancreatitis, HPP)概念應(yīng)運而生[5]。HPP旨在從一級、二級、三級預(yù)防的不同層面出發(fā)，全面減少胰腺炎及其后遺癥發(fā)生。本文擬從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，對胰腺炎的預(yù)防及其策略作一概述。

一、概述

“預(yù)防”一詞意為“預(yù)先做好應(yīng)對措施”。在臨床醫(yī)學(xué)中，預(yù)防被分為一級、二級和三級預(yù)防三個等級，各等級分別有其明確的干預(yù)時間和目標(biāo)人群。一級預(yù)防是指通過去除病因防止疾病發(fā)生。二級預(yù)防是指早期識別患者，盡早給予有效治療，阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展，其核心內(nèi)容是早期發(fā)現(xiàn)亞臨床癥狀患者并密切隨訪。三級預(yù)防則是在明確診斷后的干預(yù)，意在減少并發(fā)癥發(fā)生，降低相關(guān)社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。三級預(yù)防的含義近似于早期治療，不同之處在于三級預(yù)防更為強調(diào)數(shù)月乃至數(shù)年后的健康效應(yīng)，而非局限于短時間內(nèi)的效果[6]。

早在20世紀(jì)80年代，這一三層次預(yù)防理念就已被證實能降低心血管疾病、結(jié)核、哮喘等多種疾病的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。但這一理念尚未在胰腺疾病的預(yù)防中得到充分應(yīng)用，目前已有的大多數(shù)預(yù)防研究目的僅限于減少急性胰腺炎復(fù)發(fā)[7-8]。例如，建議膽源性胰腺炎患者盡快行膽囊切除術(shù)，酒精性胰腺炎患者盡快戒酒，高三酰甘油性胰腺炎患者嚴(yán)格控制血脂，此種預(yù)防模式顯然無法滿足預(yù)防疾病發(fā)生、發(fā)展的需要。因此，建議使用HPP模式開展全面的胰腺炎預(yù)防干預(yù)[5]。每一層次的預(yù)防均有其對應(yīng)的核心目標(biāo)人群：一級預(yù)防面向普通人群；二級預(yù)防對應(yīng)處于急性胰腺炎和慢性胰腺炎發(fā)病早期的患者；三級預(yù)防則著重于具有并發(fā)癥高危因素的各類胰腺炎患者。

二、一級預(yù)防

飲食和不良生活習(xí)慣是胰腺炎發(fā)生的重要因素。目前針對胰腺炎早期預(yù)防的研究均集中于這一方面。Alsamarrai等[9]系統(tǒng)性分析了多個胰腺疾病前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)，重點探討了31個與胰腺外分泌疾病相關(guān)的危險因素。Meta分析顯示戒煙在一般人群中能減少半數(shù)以上的急性胰腺炎發(fā)生(RR=2.12, 95% CI: 1.59～2.83)，保持正常體質(zhì)量能減少近三分之一的發(fā)病(RR=1.43, 95% CI: 1.09～1.87)，而控制飲酒能減少四分之一的發(fā)病(RR=1.33, 95% CI: 0.94～1.90)。值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)戒煙對于胰腺炎的預(yù)防具有重要作用，似與傳統(tǒng)認(rèn)知中胰腺炎的主要病因不符。事實上，近年多項較大樣本的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了吸煙與胰腺炎之間的關(guān)聯(lián)。與此同時，細(xì)胞學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)煙草產(chǎn)物可影響胰腺細(xì)胞的分泌功能。未來需對其具體機制進(jìn)行更深入的研究。此外，meta分析還發(fā)現(xiàn)長期食用蔬菜和水果可能減少三分之一以上的胰腺疾病發(fā)生(蔬菜：RR=0.71, 95% CI: 0.57～0.88；水果：RR=0.73, 95% CI: 0.60～0.90)，其中長期食用蔬菜可顯著減少急性胰腺炎發(fā)生(RR=0.64, 95% CI: 0.50～0.82)。該系統(tǒng)綜述結(jié)果令人振奮，但目前需解決的問題是如何應(yīng)用這些胰腺炎一級預(yù)防研究數(shù)據(jù)解決實際問題，使胰腺疾病的預(yù)防更具可操作性。

另外，特別值得消化?？漆t(yī)師關(guān)注的是一種醫(yī)源性胰腺炎——ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)[10]。PEP是一種與內(nèi)鏡操作相關(guān)的胰腺炎，可由若干因素單獨或聯(lián)合誘發(fā)，其中最重要的兩個因素是器械操作導(dǎo)致的機械性損傷和造影劑注射導(dǎo)致的流體靜力學(xué)損傷，其預(yù)防和干預(yù)工作主要由消化內(nèi)科醫(yī)師完成。目前被證實有效的措施包括加強技術(shù)訓(xùn)練，避免不必要的ERCP檢查，合理應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥和非甾體消炎藥置肛，以及優(yōu)化胰腺炎高?；颊叩牟骞芗夹g(shù)[11]。多種藥物干預(yù)，包括胰液分泌抑制劑、蛋白酶激活抑制劑等也顯示出能減少PEP的發(fā)生，但仍需完善相關(guān)臨床試驗，以期能作為PEP的一級預(yù)防措施[11]。與此同時，他汀類藥物亦在進(jìn)行相關(guān)臨床試驗，期待能預(yù)防復(fù)發(fā)性急性胰腺炎發(fā)生。

三、二級預(yù)防

現(xiàn)今，急性胰腺炎二級預(yù)防的核心已從“胰腺休息”(pancreatic rest)轉(zhuǎn)變?yōu)椤澳c道喚醒”(gut rousing)[12]。前者是20世紀(jì)急性胰腺炎治療體系的重中之重，如今仍可在當(dāng)年的教材中看到這段歷史。而目前越來越多的臨床研究表明腸道功能異常是急性胰腺炎患者預(yù)后不良的重要原因，而影響腸道功能的關(guān)鍵因素既有疾病本身，也有醫(yī)源性因素(如隨意使用鎮(zhèn)痛藥和不規(guī)范的補液支持)[13]?；谏鲜鲈?，在診治急性胰腺炎患者時，除注意重要臟器(呼吸、循環(huán)、腎臟)功能外，還應(yīng)特別注意評估腸道功能，目前應(yīng)用較多的是急性胃腸道損傷(acute gastrointestinal injury, AGI)分級[14]。針對存在腸道功能異常的患者，應(yīng)盡早采取相應(yīng)措施進(jìn)行干預(yù)，重點是及時應(yīng)用合理的腸內(nèi)營養(yǎng)刺激腸道蠕動，改善腸道功能異常，最終達(dá)到重塑正常腸道功能的目的[15]。對于輕度或中度急性胰腺炎患者，只要能耐受，即可開始經(jīng)口低脂飲食，這一積極的早期干預(yù)措施能明顯縮短患者住院天數(shù)。而對于預(yù)計3～5 d內(nèi)無法耐受經(jīng)口進(jìn)食的急性胰腺炎患者，應(yīng)積極考慮使用腸內(nèi)營養(yǎng)管進(jìn)行營養(yǎng)支持治療[16]。目前對何時開始腸內(nèi)營養(yǎng)仍存有爭議，各醫(yī)療中心的治療啟動時間窗不盡相同。北京協(xié)和醫(yī)院的前瞻性研究[17]發(fā)現(xiàn)早期(入院3 d內(nèi))腸內(nèi)營養(yǎng)支持組繼發(fā)感染發(fā)生率和AGI分級明顯降低，患者耐受性亦優(yōu)于延遲腸內(nèi)營養(yǎng)組。

慢性胰腺炎患者可長時間無癥狀，病情發(fā)展較隱匿，相關(guān)二級預(yù)防研究相對缺乏。識別早期胰腺外分泌功能不全癥狀是重要線索之一，避免各種高危因素對胰腺的刺激也是重要方法。尋找發(fā)病早期特異性生物學(xué)標(biāo)志物是目前慢性胰腺炎預(yù)防研究的一個熱點。北京協(xié)和醫(yī)院通過對502例胰腺癌和210例慢性胰腺炎的回顧性研究[18]建立兩者鑒別診斷的預(yù)測模型，結(jié)果顯示綜合患者年齡、血清CA19-9水平、脾靜脈受累、胰管不規(guī)則擴張和非截斷性胰管狹窄五個臨床指標(biāo)的評分系統(tǒng)能較好地區(qū)分胰腺癌與慢性胰腺炎，但該模型距理想的早期生物學(xué)標(biāo)志物仍有一定差距。2017年，上海長海醫(yī)院團隊利用GEO數(shù)據(jù)庫和臨床患者外周血標(biāo)本篩選鑒別慢性胰腺炎和早期慢性胰腺炎的差異表達(dá)miRNAs，發(fā)現(xiàn)不同miRNAs組合可很好地區(qū)分正常人群以及早期和晚期慢性胰腺炎患者[19]。然而由于樣本量較小，該研究結(jié)果的臨床可行性還需進(jìn)一步驗證。至此，我們希望未來的生物學(xué)標(biāo)志物不僅能揭示慢性胰腺炎的病理學(xué)基礎(chǔ)，還能甄選出合適的患者參與不同類型的臨床研究，以便更好地了解慢性胰腺炎。

四、三級預(yù)防

胰腺炎相關(guān)并發(fā)癥中最主要的問題是代謝功能紊亂，目前受到學(xué)界最多關(guān)注的是胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)。我國一項納入445例慢性胰腺炎患者的單中心隨訪研究[20]發(fā)現(xiàn)，該隊列患者發(fā)病時糖尿病患病率為3.6%，內(nèi)鏡或手術(shù)治療后1年P(guān)PDM患病率為7.5%，10年后約為28%，發(fā)病20年后累積患病率約為52%。北京協(xié)和醫(yī)院的回顧性研究[21]也顯示糖尿病是慢性胰腺炎最常見的并發(fā)癥，超過25%的患者在隨訪中出現(xiàn)PPDM，糖尿病發(fā)生的中位時間為慢性胰腺炎發(fā)病后1年，酒精性與膽源性慢性胰腺炎患者出現(xiàn)PPDM的中位時間無明顯差異。在急性胰腺炎方面，多項研究顯示急性胰腺炎患者的PPDM發(fā)生風(fēng)險約為一般人群的2倍[22]。

關(guān)于胰腺炎患者何時會出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，不同醫(yī)療中心的研究結(jié)論不一。但可以明確的是，我們有充裕的時間窗實施預(yù)防措施。一項納入12 284例急性胰腺炎患者的隨訪研究[23]顯示，酒精性胰腺炎、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎、男性和≥65歲是急性胰腺炎患者發(fā)生PPDM的獨立危險因素。該研究還指出，急性胰腺炎嚴(yán)重程度、Charlson并發(fā)癥指數(shù)和月收入與急性胰腺炎PPDM無關(guān)。一項多中心研究[24]探討了慢性胰腺炎的PPDM相關(guān)問題，研究共納入1 171例慢性胰腺炎患者，分析顯示超重或肥胖、胰腺外分泌功能不全、胰腺鈣化、胰腺手術(shù)史、糖尿病家族史、男性、年齡、胰腺炎病程等多個因素與慢性胰腺炎PPDM有明確相關(guān)性；有趣的是，未發(fā)現(xiàn)酗酒和吸煙與PPDM之間存在相關(guān)性。上述兩項研究的缺陷在于未能計算各個危險因素的權(quán)重，一定程度上影響了研究結(jié)果的臨床應(yīng)用。為深入分析不同危險因素的影響，PERSEUS前瞻性隊列研究[25]成為首個關(guān)注該問題的多中心研究，其目的為驗證患者急性胰腺炎后出現(xiàn)糖尿病前期/糖尿病的高危因素。研究采用患者自評的方式，評估項目包括人體測量數(shù)據(jù)、社會人口學(xué)因素、生活方式相關(guān)因素、個人和家族史四個方面，這些評估內(nèi)容均源自已發(fā)表的2型糖尿病和糖尿病早期篩查研究結(jié)果。PERSEUS研究設(shè)置有訓(xùn)練組和驗證組兩個獨立研究隊列，其鑒別糖尿病前期的ROC曲線下面積分別為0.88和0.81。該研究最大的亮點為所有評估項目均由患者自評，無需借助任何實驗室檢查結(jié)果。最后研究提出吸煙和腹型肥胖是兩個值得干預(yù)的危險因素，可有效減少PPDM發(fā)生。

五、結(jié)語

隨著肥胖、酗酒和吸煙人群的不斷增加，以及臨床診斷水平的飛速發(fā)展，胰腺炎發(fā)病率呈逐年上升趨勢。過去對胰腺炎的預(yù)防工作較為局限，而現(xiàn)今可從一級、二級、三級預(yù)防的不同層面出發(fā)，結(jié)合不同病因，對急性胰腺炎、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎和慢性胰腺炎進(jìn)行整體性預(yù)防，從而減少胰腺炎及其后遺癥發(fā)生，改善患者預(yù)后，減輕相關(guān)社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。