劉 靈，余 利，周 敏，秦 玉，糜漫天△

(1.陸軍軍醫(yī)大學(第三軍醫(yī)大學)軍事預防醫(yī)學系營養(yǎng)與食品安全研究中心/重慶市營養(yǎng)與食品安全重點實驗室/重慶市醫(yī)學營養(yǎng)研究中心，重慶 400038；2.陸軍軍醫(yī)大學(第三軍醫(yī)大學)第一附屬醫(yī)院預防保健科,重慶 400038)

糖尿病是一種因胰島素分泌不足、胰島素抵抗或胰島素作用降低導致的慢性代謝性疾病。糖尿病的高血糖水平危害多種組織，使器官發(fā)生功能障礙，導致患者生活質(zhì)量下降、生存時間縮短、病死率增加。糖尿病以胰島素抵抗為特征，2型糖尿病占糖尿病患者的比例高達90%以上[1]。目前臨床上治療糖尿病的藥物主要是化學合成藥及胰島素，通過降低血糖水平進而改善患者的癥狀和減輕機體的病理變化，但長期服用可能會出現(xiàn)肝腎功能損傷、胃腸道不適等不良反應[2]。因此，研發(fā)安全有效的降糖藥物具有重要意義。

有些植物的天然活性成分對降血糖及防治糖尿病及其并發(fā)癥有一定輔助效果，可以作為安全有效的天然降糖藥物，為防治2型糖尿病提供了新的途徑[3-4]。原花青素是多酚類植物化學物，在結(jié)構(gòu)上是由不同數(shù)量的兒茶素、表兒茶素或沒食子酸縮合而成，廣泛存在于各種植物的核、皮或種子中，如葡萄籽、黑枸杞、銀杏葉等植物中，其中葡萄籽中原花青素含量最為豐富[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，原花青素具有降血糖、降血脂等多種藥理活性及抗氧化、消炎、抗腫瘤和保護心血管的功能等[6]。

本研究將通過分析新診斷且尚未采取糖尿病相關(guān)治療措施的2型糖尿病患者在服用葡萄籽提取物原花青素(GSPE)膠囊前后的血糖、血脂水平及相關(guān)指標的變化，以確定GSPE對糖尿病患者血糖、血脂水平及相關(guān)血液生化指標的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 在2016年8-11月在陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院體檢中心體檢人員中招募研究對象。納入標準：根據(jù)2010年美國糖尿病協(xié)會糖尿病診斷標準確診的2型糖尿病患者[7];18～65歲的重慶市常住居民，無嚴重心血管疾病和腫瘤病史;近期新診斷2型糖尿病患者且3個月內(nèi)未接受注射胰島素及服用降糖藥等糖尿病相關(guān)治療。排除標準：甲亢和惡性腫瘤患者；有嚴重糖尿病并發(fā)癥的患者；嚴重慢性疾病的患者；嚴重低血糖者。本研究已通過陸軍軍醫(yī)大學醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。采用隨機雙盲對照試驗方法，研究對象隨機分為GSPE組和對照組，每組17人，分別給予原花青素干預劑量為378 mg/d。干預周期12周，在干預前和干預12周分別檢測患者空腹血糖血脂相關(guān)指標。要求納入研究者在干預期間保持期飲食習慣和生活方式不變。GSPE組與對照組分別有15名和16名研究對象完成了試驗，失訪3人，失訪率8.8%，小于20%。膠囊服用依從性良好。GSPE組平均年齡為(56.57±7.69)歲，對照組平均年齡為(54.06±9.52)歲，兩組年齡差異物無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1干預方法 受試膠囊為葡萄籽提取物，其中原花青素含量為189 mg/粒，其余成分為玉米淀粉；對照膠囊成分為玉米淀粉。受試膠囊及對照膠囊均由湯臣倍健有限公司監(jiān)制并提供。GSPE組研究對象服用受試膠囊，2粒/天，早晚餐后各服1粒；對照組服用對照膠囊，服用方法同受試組。

1.2.2研究指標 采集研究對象空腹靜脈血，監(jiān)測研究對象的血糖、血脂水平，并同步監(jiān)測肝功能、腎功能、血常規(guī)指標，并同步計算評價胰島素耐受的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-IR)指數(shù)，用于評價個體胰島素抵抗水平。血糖相關(guān)指標包括：糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清空腹胰島素水平(FINS)、空腹血糖(FBG)、餐后2小時血糖(PBG)。血脂指標包括：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

2 結(jié) 果

2.1GSPE對血糖水平的影響 兩組患者FBG、FINS、HOMA-IR、PBG、HbA1c干預前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組血糖水平指標干預前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。GSPE組干預后空腹血糖(FBG)平均降低0.64 mmol/L，水平的變化與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048<0.05)；HbA1c平均降低0.63%，水平的變化與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.044<0.05)；GSPE組FINS、HOMA-IR呈下降趨勢，水平的變化與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1～4。其余指標變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

注：與對照組比較，*P<0.05；EXP表示GSPE組；CTL表示對照組圖1 GSPE干預前后FBG水平變化的比較

注：與對照組比較，*P<0.05；EXP表示GSPE組；CTL表示對照組圖2 GSPE干預前后HbA1c水平變化的比較

注：與對照組比較，*P<0.05；EXP表示GSPE組；CTL表示對照組圖3 GSPE干預前后FINS水平變化的比較

注：與對照組比較，*P<0.05；EXP表示GSPE組；CTL表示對照組圖4 GSPE干預前后HOMA-IR指數(shù)水平變化的比較

2.2GSPE對血脂水平的影響 兩組患者血脂水平指標TC、TG、LDL-C、HDL-C干預前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組血脂水平指標干預前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。GSPE組研究對象干預后的總膽固醇(TC)降低0.42 mmol/L，水平變化與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046<0.05)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)較干預前降低0.35 mmol/L，水平變化與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.047<0.05)，見圖5～6。其余指標變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

注：與對照組比較，*P<0.05；EXP表示GSPE組；CTL表示對照組圖5 GSPE干預前后TC水平變化的比較

注：與對照組比較，*P<0.05；EXP表示GSPE組；CTL表示對照組圖6 GSPE干預前后LDL-C水平變化的比較

2.3GSPE對肝功能、腎功能的影響 GSPE組與對照組干預前后、GSPE組與對照組之間，各項肝功能、腎功能相關(guān)指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.4GSPE對血常規(guī)檢查結(jié)果的影響 GSPE組與對照組干預前后、GSPE組與對照組之間，各項血常規(guī)指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 GSPE干預前后肝功能、腎功能指標的影響

注：GGT為谷酰轉(zhuǎn)肽酶；ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST為谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALP為堿性磷酸酶；TP為總蛋白；G為球蛋白；Alb為清蛋白；A/G為白球比值；Cr為肌酐；UN為尿素；UA為尿酸

表2 GSPE干預前后血常規(guī)指標的影響

注：WBC為白細胞；MON#為單核細胞數(shù)；RBC為紅細胞；HCT為血細胞比容；LYMPH為淋巴細胞；BAS為嗜堿性細胞；EOS為嗜酸性細胞；HGB為血紅蛋白；PLT為血小板； NEU為中性粒細胞

3 討 論

糖尿病是一種以高血糖為特征，由胰島素分泌不足和/或其生物作用受損引起的而引發(fā)的糖、脂肪等一系列的代謝紊亂綜合征。目前臨床上用于治療糖尿病的藥物主要為化學合成或胰島素，但往往存在肝腎功能損傷、胃腸道不適、低血糖反應等藥物不良反應。近年來研究發(fā)現(xiàn)，提示植物化學物原花青素因其具有抗氧化、降血糖等生理學活性，以作為安全有效的天然降糖藥物，為2型糖尿病的防治提供新途徑，近年來成為研究的熱點[8]。

本研究通過人群干預試驗，選取新診斷且3個月內(nèi)未接受糖尿病相關(guān)治療的2型糖尿病患者給予GSPE進行干預12周后，發(fā)現(xiàn)GSPE干預組的患者FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR指數(shù)、TC和LDL-C水平均下降，表明GSPE可改善2型糖尿病患者血糖、血脂水平，有助于降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險。

高血糖水平誘導的線粒體功能障礙是導致糖尿病血管病變的病理基礎，血管病變導致的多種器官損傷并發(fā)癥(腎臟、心臟、眼、皮膚等)是糖尿病患者致殘致死的主要原因[9]。因此控制或降低糖尿病患者血糖水平對其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展有重要意義。本研究結(jié)果顯示GSPE可降低糖尿病患者空腹血糖(FBG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，糖化血紅蛋白是人體血液中紅細胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，主要反映患者近8～12周的血糖控制情況，HbA1c的下降表明GSPE干預期間受試者血糖總體控制情況較好。原花青素改善血糖水平的效應可能與其抗氧化應激能力有關(guān)。研究表明氧化應激與炎癥因子、脂肪內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等相互作用而引起β細胞結(jié)構(gòu)功能障礙和胰島素抵抗[10-11]，對糖尿病病程有重要作用。原花青素能有效對抗活性氧自由基引起的β 細胞毒性、修復胰腺組織氧化損傷以及調(diào)節(jié)機體免疫力[12]，但有關(guān)機制有待進一步探討。也有研究表明，原花青素能夠降低血清中炎癥因子的水平，改善胰島細胞受損β細胞的功能，從而調(diào)控糖代謝[13]。

胰島素抵抗在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。機體產(chǎn)生的正常量的胰島素不足以使肌肉細胞、脂肪細胞及肝細胞產(chǎn)生正常的胰島素應答，導致葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定，然后發(fā)展為胰島素分泌不足，最終導致糖尿病，期間伴有糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、炎癥反應和氧化應激等現(xiàn)象。研究表明，胰島素抵抗與氧化應激有關(guān)，抗氧化療法可以改善胰島素敏感性[14]。在高脂聯(lián)用鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病小鼠動物實驗中，松樹皮原花青素提取物能夠增加血清中骨骼肌中超氧化物歧化酶(SOD)含量，降低丙二醛(MDA)的含量，從而改善機體胰島素抵抗[15]。在高糖/高脂聯(lián)用STZ 誘導的糖尿病大鼠模型中，連續(xù)給250 mg/kg GSPE 16周后糖尿病小鼠血清中谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)和骨骼肌中SOD和GPx水平明顯降低，從而抑制氧化應激，改善了胰島素抵抗[16]。本研究結(jié)果顯示GSPE干預后血受試者血清空腹胰島素水平及HOMA-IR指數(shù)均下降，和研究報道一致，表明GSPE可改善用胰島素抵抗水平，能有效地防止活性氧對機體的損傷，緩解糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

糖尿病患者大多存在脂代謝紊亂，以2型肥胖糖尿病患者最為常見。高血脂可明顯加速糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[17]，因此糾正糖尿病患者脂代謝紊亂，對于減少糖尿病的并發(fā)癥及其進展具有重要意義[18]。原花青素在脂肪合成、載脂蛋白轉(zhuǎn)運和脂肪酸的氧化過程都發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能，可改善糖脂代謝功能。有研究顯示，原花青素能抑制動物體內(nèi)LDL-C的氧化修飾作用，阻斷ox-LDL的形成，對2型糖尿病的防治有重要意義[19]。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄籽分離出的原花青素成分Gravinol能劑量依賴性的通過下調(diào)肝臟的固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1 (sSREBP-1)，降低肝臟TG和TC水平，并且降低高果糖飲食誘導的大鼠血漿中的TG、極低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)[20]。有動物實驗顯示葡萄籽原花青素能降低大鼠肝臟脂質(zhì)合成，顯著降低大鼠血清TC、TG和LDL水平，對飲食誘導的高脂血癥有緩解作用[21-22]。有研究表明，葡萄籽原花青素上調(diào)自助飲食誘導的胰島素抵抗大鼠胰腺中的CPT1α，下調(diào)胰腺FAS和SREBP-1基因的表達，從而降低脂質(zhì)在β 細胞的累積[23]。本研究顯示，GSPE可降低糖尿病受試者血清的TC和LDL-C水平，和研究報道一致，表明原花青素能夠改善糖尿病患者的血脂水平。但可能由于干預物劑量、受試者和干預時間等差異的因素，本研究未發(fā)現(xiàn)GSPE干預對TG、 HDL-C水平有明顯的調(diào)節(jié)作用。

此外，本研究顯示，研究對象的血常規(guī)、肝功能、腎功能等各項血液生化指標均在正常范圍內(nèi)[24]，且與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義。由此可初步認為，2型糖尿病患者連續(xù)3個月服用葡萄籽原花青素對機體無明顯相關(guān)不良反應，對人體是安全的。

4 結(jié) 論

本研究結(jié)果表明，3個月的葡萄籽原花青素干預可以明顯改善2型糖尿病患者血糖和血脂水平。且GSPE完全取自天然植物，具有低毒、高生物利用率的特點，有望成為安全的糖尿病預防和臨床治療藥物。其作用機制可能與其能抗氧化應激能力、緩解血清胰島素抵抗水平、修復β 細胞、調(diào)節(jié)β胞的增殖和凋亡、抑制LDL-C氧化修飾、調(diào)節(jié)糖脂代謝作用有關(guān)。