岳英麗,陳珊珊△,韓 斌

(廊坊市人民醫(yī)院:1.腎內(nèi)科;2.重癥醫(yī)學科,河北廊坊 065000)

膿毒癥急性腎損傷是指一種由膿毒癥引發(fā)的急性腎功能障礙和器官損害綜合征，是導致膿毒癥病患者死亡的主要原因之一，其病死率高達68%。炎癥反應嚴重影響該病的發(fā)展，因此清除體內(nèi)的炎癥介質(zhì)是治療膿毒癥急性腎損傷的重要手段[1-2]。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是通過體外循環(huán)血液凈化方式連續(xù)、緩慢清除水及溶質(zhì)的一種血液凈化治療技術(shù)，以替代腎臟功能[3]，能有效清除體內(nèi)的炎癥因子，以達到減輕機體炎癥反應的目的。肝再生增強因子(ALR)能減輕腎功能損傷和腎組織病理改變，促進腎小管上皮細胞細胞再生修復；尿Na+/H+交換體亞型3(NHE3)是調(diào)節(jié)腎臟水鹽重吸收和酸堿平衡的主要亞型；白細胞介素-18(IL-18)是具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子，在腎臟生理及病理過程中發(fā)揮重要作用。ALR、NHE3及IL-18是新型的診斷膿毒癥急性腎損傷的標志物，能在一定程度上反映膿毒癥急性腎損傷患者的腎損傷情況[4-6]。為分析CRRT對膿毒癥急性腎損傷患者尿ALR、NHE3及血IL-18水平的影響，本課題組選取了72例膿毒癥急性腎損傷患者作為研究對象，旨在探討CRRT的治療效果，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院重癥監(jiān)護病房(ICU)2014年12月至2018年2月收治的72例膿毒癥急性腎損傷患者作為研究對象。按隨機數(shù)表法分為對照組和CRRT組，每組36例。對照組男22例、女14例；年齡42～62歲，平均(51.3±10.7)歲；急性生理與慢性健康評分(APACHE-Ⅱ評分)為(25.6±4.2)分；原發(fā)病類型：肺部感染28例，血源性感染5例，腹腔感染3例；致病菌類型：革蘭陰性桿菌18例，革蘭陽性球菌7例，真菌5例，混合感染6例。CRRT組男20例、女16例，年齡43～62歲，平均(51.7±9.8)歲，APACHE-Ⅱ評分為(25.2±3.9)分，原發(fā)病類型：肺部感染27例，血源性感染7例，腹腔感染2例；致病菌類型：革蘭陰性桿菌20例，伴革蘭陽性球菌6例，真菌6例，混合感染4例。兩組患者的性別、年齡、APACHE-Ⅱ評分等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準 (1)所有患者均經(jīng)臨床確診為膿毒癥伴急性腎損傷，其中膿毒癥的診斷符合《2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》的診斷標準，急性腎損傷的診斷符合《最新臨床實踐指南的爭議與共識》的診斷標準；(2)所有入選患者均無嚴重活動性出血及嚴重肝腎功能障礙；(3)均無腎移植病史；(4)排除癌癥患者；(5)所有患者及其家屬均簽署知情同意書，同意參加本次研究。

1.3方法

1.3.1治療方法 對照組采用標準規(guī)范化抗膿毒癥治療，包括(1)積極治療原發(fā)疾病，及時進行液體復蘇；(2)常規(guī)應用血必凈及烏司他丁等免疫調(diào)節(jié)藥物；(3)根據(jù)患者的藥敏結(jié)果，早期使用敏感抗菌藥物；(4)注意糖皮質(zhì)激素的應用和強化胰島素治療；(5)保護其他臟器及給予足夠的營養(yǎng)支持；(6)慎用糖肽類等腎毒性藥物。CRRT組在對照組的基礎(chǔ)上加用CRRT，具體包括：(1)采用Baxter公司生產(chǎn)的M25型血濾機通過頸內(nèi)靜脈或股靜脈置入雙腔透析管對患者行CRRT，治療模式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式；(2)治療時間：12 h/d，3 d為一個周期，血流量：150～200 mL/min，置換液流速：40 mL/(kg·h)；(3)根據(jù)患者的個體情況合理應用抗凝劑。

1.3.2測定方法 選用酶聯(lián)免疫吸附試驗對患者的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達水平進行測定，所有試驗操作嚴格按照上海紀寧有限公司的ELASA試劑盒操作說明進行。

1.4評價指標 留取所有患者入院及治療3 d后的血液和尿液各2 mL，將血液、尿液進行離心，并分別收集離心后的血清和尿液，將二者置-80 ℃冰箱保存待檢。(1)患者治療前后的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達水平；(2)預后指標：ICU住院時間、患者治療后的尿量恢復時間及心血管事件發(fā)生率(根據(jù)心血管病臨床診斷標準評定心血管事件)；(3)膿毒癥指標：白細胞計數(shù)、降鈣素原及尿素氮；(4)病死率：治療后3個月隨訪患者死亡情況，病死率=(死亡例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.5統(tǒng)計學處理 選用SPSS20.0統(tǒng)計學處理軟件對研究涉及的數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗，計量資料的組間比較采用t檢驗，單、多因素分析采用logistic回歸分析。P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達水平變化 治療前，兩組患者尿ALR、尿NHE3及血IL-18水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；患者接受治療3 d后，對照組和CRRT組患者的尿ALR、尿NHE3及血IL-18水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<005)；治療后，CRRT組患者上述3項指標的水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<001)。見表1。

2.2膿毒癥指標變化 治療前，兩組患者的白細胞計數(shù)、中性粒比例及降鈣素原比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3 d后，對照組的白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例及降鈣素原較治療前顯著上升(P<005)，而CRRT組的上述指標較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后，對照組上述各項指標均高于CRRT組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達水平比較

注：與同組治療前比較，*P<005

表2 兩組患者治療前后的膿毒癥指標結(jié)果比較

注：*與同組治療前比較，P<005

2.3預后 治療后，對照組的心血管事件發(fā)生率(41.7%)明顯高于CRRT組(19.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.189，P=.041)，且對照組的尿量恢復時間及ICU住院時間均明顯少于CRRT組，差異有統(tǒng)計學意義(P<001)，見表3。

表3 兩組患者治療后尿量恢復時間、心血管事件發(fā)生率及ICU住院時間的比較

2.4病死率 治療后，對照組的病死率為58.9%(21/36)，顯著高于CRRT組20.3%(7/36)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.455，P=0.001)。

2.5ALR、NHE3及IL-18與預后相關(guān)性分析 通過logistic單變量回歸分析發(fā)現(xiàn)：CRRT治療后，尿ALR、NHE3及血IL-18水平對預后均具有較高的預測價值(P<005)，IL-18為患者術(shù)后心血管事件發(fā)生的獨立危險因素(OR=3.545，95%CI=2.134～6.342，P=0.011)；多因素logistic回歸分析顯示：ALR(OR=1.028，95%CI=1.046～1.131，P=0.035)、NHE3(OR=1.045，95%CI=1.032～1.142，P=0.023)及IL-18(OR=1.253，95%CI=1.341～2.127，P=0.036)為患者預后的獨立預測指標。

3 討 論

膿毒癥是感染合并有全身炎癥反應的綜合征，以原發(fā)感染病灶、全身炎癥反應以及器官灌注不足為主要臨床體征，病情兇險，病死率極高。膿毒癥初期會引起全身刺激中性粒細胞釋放溶酶體酶、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎性介質(zhì)的爆發(fā)性分泌[7]，而隨著病情的進展會引起患者體內(nèi)淋巴細胞大量凋亡和免疫功能紊亂，增加機體易感性[8]，最后會造成多器官功能損害，而腎臟是該病最常見的受累器官。郭東晨等[9]研究表明，超過一半的急性腎損傷患者的誘因為膿毒癥，而膿毒癥急性腎損傷患者的病死率明顯高于一般的膿毒癥患者。目前膿毒癥急性腎損傷的發(fā)病機制尚未明確，主要考慮可能與白細胞介素、腫瘤壞死因子等瀑布式炎癥反應、腎臟缺血-再灌注損傷、活性氧誘導學說、腎小管毛細血管微循環(huán)障礙及一氧化氮學說等機制有關(guān)[10]。因此，在常規(guī)的抗膿毒癥治療基礎(chǔ)上加用免疫調(diào)節(jié)治療是促進患者臟器功能和免疫功能恢復，改善病情，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要措施。目前，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，CRRT由于能有效清除體內(nèi)的炎癥因子，改善體內(nèi)酸堿及電解質(zhì)失衡，同時還具有血流動力學穩(wěn)定的優(yōu)點，被廣泛應用于膿毒癥急性腎損傷的臨床治療。其主要作用機制可能與該方法通過吸附并清除體內(nèi)的毒素及炎癥因子來達到減輕免疫抑制及免疫麻痹，阻斷炎癥級聯(lián)反應的目的有關(guān)。但CRRT具體的作用機制尚未完全明確，其療效仍存在一定爭議[11]。

ALR作為一種在腎組織中有較高表達的細胞因子，既能促進腎小管上皮細胞的增殖又能抑制其凋亡、炎癥介質(zhì)的表達和炎癥細胞的浸潤，當患者出現(xiàn)急性腎損傷時，其水平在損傷和再生的腎小管上皮細胞中大量增加，被認為可作為診斷急性腎損傷的新型標志物[12]。NHE3是一種對細胞內(nèi)pH調(diào)節(jié)起重要作用的跨膜糖蛋白，參與腎小管上皮細胞的增殖與修復，F(xiàn)ANI等[13]研究表明，腎損傷患者的NHE3表達水平隨著其血肌酐水平的升高而增加，其表達較血肌酐表達更早，對于急性腎損傷患者的病情有預測價值。IL-18作為一種作用強大的炎癥因子，在膿毒癥急性腎損傷患者中有著較高的表達，是目前臨床常用的膿毒癥急性腎損傷診斷標志物[14-15]。本研究表明，標準抗膿毒癥基礎(chǔ)上的CRRT治療能顯著降低膿毒癥急性腎損傷患者的尿ALR、NHE3及血IL-18水平(P<001)。對照組的尿量恢復時間、ICU住院時間、心血管事件發(fā)生率及病死率均明顯低于標準抗膿毒癥治療，并且相關(guān)性分析結(jié)果表明，IL-18為患者術(shù)后心血管事件發(fā)生的獨立危險因素，ALR、NHE3及IL-18為患者預后的獨立預測指標。提示CRRT治療可有效減少不良心血管事件的發(fā)生風險，更有利于患者的康復，并且可通過尿ALR、NHE3及血IL-18水平預測患者術(shù)后康復情況。這可能是由于CRRT不是通過直接過濾清除血漿中的ALR、NHE3及IL-18，而是通過早期改善腎小管功能，促進其快速恢復以抑制急性腎損傷的進程，從而促進患者自身腎功能的恢復，使得上述指標的表達出現(xiàn)下降，而上述指標的下降能反過來促進損傷腎小管上皮細胞的修復[16-18]。包新月[19]通過對84例膿毒癥急性腎損傷患者進行CRRT治療，發(fā)現(xiàn)其能有效降低患者的炎癥因子表達，增強免疫功能，改善病情，而FISHER 等[20]的研究也表明，對膿毒癥急性腎損傷患者進行CRRT治療，能有效降低腎損傷分子-1及中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白等腎損傷標志物的表達，改善腎臟功能。此外，本研究還表明，經(jīng)治療后CRRT組的白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例及降鈣素原較治療前明顯下降(P<005)，而對照組較治療前變化不明顯，反有升高(P<005)，且CRRT的病死率更低(P<005)，這與其他報道文獻基本一致，說明CRRT能有效延緩膿毒癥急性腎損傷的進程，更好地控制感染，減少死亡風險。

4 結(jié) 論

CRRT能明顯降低膿毒癥急性腎損傷患者ALR、NHE3及IL-18水平，延緩膿毒癥急性腎損傷進程，降低心血管不良事件的發(fā)生，療效確切，值得臨床推廣。