何小霞，王 俊 ，譚 斌，晏永波，曾小青，程宏文，鄧秀蓉

（重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 404100）

紫杉醇（paclitaxel）是從紅豆杉中分離出來的一種抗腫瘤藥物，抗癌機(jī)制獨(dú)特。紫杉醇在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常組織及器官造成一定損害，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)損傷、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)等[1]。重慶市渝東北片區(qū)是三峽庫(kù)區(qū)的腹心地帶，既有較發(fā)達(dá)的中心城市和較大規(guī)模的工業(yè)產(chǎn)業(yè)，又有連片特困地區(qū)，區(qū)域內(nèi)整體醫(yī)療條件較差且分布不均衡；抗腫瘤藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)起步晚，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不全。為了解重慶市渝東北片區(qū)紫杉醇應(yīng)用過程中不良反應(yīng)的種類、發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度，同時(shí)對(duì)比其他地區(qū)報(bào)道的數(shù)據(jù)，尤其是發(fā)達(dá)地區(qū)的數(shù)據(jù)，為提高本地區(qū)不良反應(yīng)上報(bào)完整性和準(zhǔn)確性提供參考。本研究中回顧性分析了2016年3月至2017年3月應(yīng)用紫杉醇的腫瘤住院患者臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集2016年3月至2017年3月在重慶市渝東北片區(qū)二級(jí)以上醫(yī)院確診并經(jīng)紫杉醇治療的患者病歷。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）查閱患者的病歷，設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)表格，包括患者基本信息、化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）方案、預(yù)處理方案、不良反應(yīng)類型、發(fā)生時(shí)間及癥狀。不良反應(yīng)分級(jí)按抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)]進(jìn)行分類，應(yīng)用Excel 2016軟件分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共收集到符合要求的患者428例，病歷中記錄有不良反應(yīng)的102例，其中非小細(xì)胞肺癌25例，卵巢癌19例，乳腺癌21例，頭頸部癌12例，食管癌17例，非霍奇金淋巴瘤4例，纖維肉瘤4例?；颊吣挲g34～81歲，平均（67.7 ± 4.5）歲，詳見表 1。

表1 102例患者年齡分布

2.2 區(qū)縣分布

結(jié)果見表2。

2.3 化療方案

102例不良反應(yīng)中，方案包括TP方案（紫杉醇＋順鉑）46例、單用紫杉醇方案21例、TC方案（紫杉醇＋卡鉑）17例、TL方案（紫杉醇＋洛鉑）11例、其他方案7例。

2.4 預(yù)處理方案

紫杉醇預(yù)處理采用地塞米松20 mg＋苯海拉明40 mg＋西咪替丁 400 mg方案最多，有 46例（45.10%）；無任何預(yù)處理措施19例（8.63%），主要集中在未設(shè)置腫瘤科的二級(jí)醫(yī)院及綜合醫(yī)院的非腫瘤專科醫(yī)囑；地塞米松20 mg＋苯海拉明40 mg方案、地塞米松20 mg＋異丙嗪25 mg＋西咪替丁400 mg方案、單用地塞米松20 mg方案分別有8例、11例和11例。

表2 不良反應(yīng)區(qū)縣分布

表3 不良反應(yīng)分級(jí)及發(fā)生率

2.5 不良反應(yīng)分級(jí)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)，將患者用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，詳見表3。

3 討論

本研究中，428例患者中發(fā)生不良反應(yīng)102例，發(fā)生率為23.83%，低于張清[2]報(bào)道的28.75%?？赡艿脑蚴怯鍠|北地區(qū)醫(yī)療條件較差和醫(yī)務(wù)工作者不良反應(yīng)上報(bào)意識(shí)較弱。納入本研究的病例中，主要診斷為非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌，與紫杉醇的抗腫瘤適應(yīng)證和本地區(qū)腫瘤譜[3]基本吻合。腫瘤化療方案選擇最多的是TP方案，其次為紫杉醇單藥化療方案，患者化療方案的選擇與主要診斷相適應(yīng)。年齡構(gòu)成方面，年齡最小為34歲的非霍奇金淋巴瘤患者，年齡最大為81歲的食管癌患者，50～59歲的患者占比最多，達(dá)34.31%，與趙明月等[4]報(bào)道的數(shù)據(jù)相似。

由表2可見，區(qū)域分布方面，渝東北片區(qū)醫(yī)療中心萬州區(qū)206例病例中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)最多，在較偏遠(yuǎn)的城口縣12例中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。提示區(qū)域內(nèi)整體醫(yī)療條件分布不均衡，除中心城市外的其他區(qū)縣，不良反應(yīng)發(fā)生率普遍較低，可能由于醫(yī)務(wù)工作者不夠重視。

由于紫杉醇預(yù)處理方案可見，符合（包括基本符合）藥品說明書要求的預(yù)處理方案有57例（55.88%），在腫瘤?？撇^(qū)醫(yī)囑中基本能按藥品說明書要求預(yù)處理。無任何預(yù)處理措施的病例占18.63%，主要集中在無腫瘤?？撇^(qū)的醫(yī)院。反映本地區(qū)合理用藥意識(shí)非常弱，急需臨床藥師參與病區(qū)查房，指導(dǎo)合理用藥。

由表3可見，不良反應(yīng)類型占比最高的是過敏，其次是骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)和肌肉關(guān)節(jié)疼痛，最低的為發(fā)熱。各類不良反應(yīng)占比明顯低于趙明月等[4]報(bào)道的北京地區(qū)的數(shù)據(jù)，可能與地區(qū)腫瘤疾病譜不同有關(guān)，也可能是因?yàn)楸本┑貐^(qū)的醫(yī)療中心會(huì)自動(dòng)篩選患者。

因?yàn)樽仙即荚谒腥芙舛群艿?，加入聚氧乙烯蓖麻油（cremophor EL）和無水乙醇（50 ∶50）混合液來助溶，而聚氧乙烯蓖麻油易導(dǎo)致患者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。故過敏反應(yīng)是常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、面部潮紅等輕度反應(yīng)。本研究入選病例過敏反應(yīng)發(fā)生率最高，超過30%的患者為首次接受紫杉醇治療，故對(duì)于首次輸注紫杉醇的患者應(yīng)給予足夠重視?？杉佑?.22 μm微孔膜濾過裝置濾除沉淀而有效降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率[5]；或先將小劑量紫杉醇加入100 mL溶劑中靜脈輸注，無反應(yīng)后再將余量加入500 mL溶劑中，用聚乙烯輸液器恒速靜脈輸注3 h，以減輕患者的痛苦[6]。本研究中過敏反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于BEGER等[7]報(bào)道的40% ～78%。提示醫(yī)務(wù)工作者可能對(duì)不良反應(yīng)還不夠重視或病歷書寫不完整。

骨髓抑制主要表現(xiàn)為血小板和白細(xì)胞減少，于治療后1周左右開始出現(xiàn)，2～3周恢復(fù)。大多數(shù)為較輕微的Ⅰ度骨髓抑制，有5例Ⅳ度骨髓抑制患者暫?；蜓悠诨?。因此，接受紫杉醇治療時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子[8]。但本研究中骨髓抑制發(fā)生率為18%，與黃淑娟[9]所報(bào)道的80%有很大差距。相比其他類型不良反應(yīng)，骨髓抑制發(fā)生率相對(duì)較高，僅次于過敏反應(yīng)。判斷患者是否發(fā)生骨髓抑制主要來源于患者的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，不管醫(yī)師是否記錄在病歷中。但超過1／2的患者住院期間只監(jiān)測(cè)1～2次血常規(guī)，并不能完全記錄患者骨髓抑制最嚴(yán)重時(shí)的數(shù)據(jù)，且出院后復(fù)查的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)無法調(diào)取。

本研究中脫發(fā)發(fā)生率為9.35%，可能與實(shí)際情況有一定差距。因?yàn)椴v中基本無相關(guān)描述，數(shù)據(jù)來源為患者主訴因脫發(fā)導(dǎo)致的心理問題，不愿意外出，不希望病情被他人知曉。何明珠等[10]報(bào)道，腫瘤化療患者的心理韌性普遍較低。因此，關(guān)注腫瘤患者心理健康、提高心理韌性，對(duì)于提高治療效果十分關(guān)鍵。

胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐和腹脹腹痛，發(fā)生率為8.18%，大部分為輕度惡心嘔吐，其中4例患者嘔吐經(jīng)地塞米松＋西咪替?。型樗经傊委熀蠛棉D(zhuǎn)；1例患者發(fā)生難治性嘔吐，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?；熐敖o予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁預(yù)處理后，會(huì)大大降低患者的胃腸道反應(yīng)，必要時(shí)加入5-HT3受體拮抗劑和NK1受體拮抗劑治療頑固性嘔吐[11]。

神經(jīng)毒性發(fā)生率為4.91%，主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)障礙，如手指麻木，受冷加重，且與劑量呈正相關(guān)。肌肉關(guān)節(jié)痛發(fā)生率為7.94%，癥狀程度與劑量呈正相關(guān)，疼痛部位主要是手臂和下肢關(guān)節(jié)，常出現(xiàn)于用藥后2～3 d內(nèi)，短時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)。紫杉醇導(dǎo)致的肝腎功能異常發(fā)生率為1.40%，化療前需要全面檢查，對(duì)已有肝腎功能不全患者需詳細(xì)評(píng)估后方可使用。發(fā)熱發(fā)生率為1.17%，多為低熱，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

綜上所述，對(duì)渝東北片區(qū)紫杉醇不良反應(yīng)的分析發(fā)現(xiàn)，總不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他報(bào)道，每類不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)也普遍低于其他地區(qū)的報(bào)道，尤其是沿海發(fā)達(dá)地區(qū)。結(jié)合本地區(qū)相對(duì)滯后的合理用藥意識(shí)，提示可能的原因是醫(yī)務(wù)人員不良反應(yīng)意識(shí)較弱，許多不良反應(yīng)發(fā)生了但沒有認(rèn)識(shí)到，認(rèn)識(shí)到了但在病程記錄中無記錄。因此，加強(qiáng)合理用藥宣傳，提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)藥品不良反應(yīng)的意識(shí)是當(dāng)下的重點(diǎn)工作。