顏 銘 ，葉銳仙 ，崔 嵐

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650101； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500）

藥品說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)安全用藥的法律文件，其完整性、科學(xué)性、規(guī)范性直接影響臨床藥物治療的效果和患者的依從性?？肆置顾赜?975年在國(guó)內(nèi)仿制成功，并作為國(guó)家基本藥物廣泛用于臨床[1]。本研究中收集了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市且仍在生產(chǎn)的鹽酸克林霉素膠囊的藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)比和分析不同批準(zhǔn)文號(hào)藥品說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)目之間的差異，為進(jìn)一步規(guī)范和完善其藥品說(shuō)明書(shū)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

鹽酸克林霉素膠囊的批準(zhǔn)文號(hào)來(lái)源于NMPA網(wǎng)站[2]。藥品說(shuō)明書(shū)來(lái)源：藥品說(shuō)明書(shū)原件；生產(chǎn)企業(yè)官網(wǎng)；藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)；藥源網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)；MCDEX合理用藥信息支持系統(tǒng)2016（四川美康醫(yī)藥軟件研究開(kāi)發(fā)有限公司，軟件版本 v 3.6.0）。

1.2 調(diào)查方法

在NMPA官網(wǎng)上以“數(shù)據(jù)查詢-藥品-國(guó)產(chǎn)藥品-快速查詢”路徑，以“鹽酸克林霉素膠囊”為關(guān)鍵詞檢索，共查詢到152條記錄（截至2018年12月31日）。查詢?nèi)栽谏a(chǎn)的企業(yè)信息，電話調(diào)查生產(chǎn)現(xiàn)狀，并收集、整理藥品說(shuō)明書(shū)并提取各項(xiàng)內(nèi)容錄入Excel軟件。根據(jù)《藥品管理法》[3]、《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)定》）[4]、《化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》（簡(jiǎn)稱(chēng)《細(xì)則》）[5]、2015 年版《中國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱(chēng)《藥典》）[6]，對(duì)所收集的藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的完整性及不同批準(zhǔn)文號(hào)藥品說(shuō)明書(shū)項(xiàng)目?jī)?nèi)容的差異性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)信息

批準(zhǔn)上市的該藥品批準(zhǔn)文號(hào)152個(gè)，包括 4種規(guī)格，共 110家生產(chǎn)企業(yè)，其中 74家（67.27%）已停產(chǎn)，2 家（1.82%）無(wú)法聯(lián)系，34 家（30.91%）仍在生產(chǎn)。

2.2 藥品說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容的完整性

34份藥品說(shuō)明書(shū)中，“性狀”“成分”“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)”3項(xiàng)內(nèi)容有部分缺失（分別占 94.12% ，76.47% ，94.12% ），“臨床試驗(yàn)”項(xiàng)全部缺失，其余各項(xiàng)（藥品名稱(chēng)、規(guī)格、適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年人用藥、藥物相互作用、藥物過(guò)量、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)、貯藏、包裝、有效期、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)企業(yè))標(biāo)注率均為100.00%。

2.3 內(nèi)容存在差異的項(xiàng)目

比較34份藥品說(shuō)明書(shū)，在“性狀”“成分”“用法用量”“注意事項(xiàng)”等8個(gè)項(xiàng)目中存在差異。詳見(jiàn)表1。

表1 34份鹽酸克林霉素膠囊藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容存在差異的項(xiàng)目

3 討論

3.1 生產(chǎn)現(xiàn)狀

本調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，69.09%的企業(yè)有批準(zhǔn)文號(hào)，但因GMP未通過(guò)認(rèn)證不能生產(chǎn)、獲準(zhǔn)生產(chǎn)品種多而選擇性生產(chǎn)或市場(chǎng)供大于求、企業(yè)盈利低等原因停產(chǎn)，半數(shù)以上企業(yè)的批準(zhǔn)文號(hào)處于閑置狀態(tài)。另外，NMPA獲準(zhǔn)上市的鹽酸克林霉素膠囊生產(chǎn)企業(yè)有110家，規(guī)格包括0.15 g、75 mg、0.3 g、0.1 g，而美國(guó)批準(zhǔn)上市的鹽酸克林霉素膠囊僅有 300 mg、150 mg、75 mg 3 種規(guī)格[7]，僅由12家企業(yè)生產(chǎn)。這反映了國(guó)內(nèi)企業(yè)熱衷于仿制藥生產(chǎn)，疏于新藥研發(fā)，是造成鹽酸克林霉素膠囊供大于求的原因。

3.2 不合法合規(guī)的內(nèi)容

違反《藥品管理法》：34份說(shuō)明書(shū)中有8份未標(biāo)注“成分”項(xiàng)。根據(jù)《藥品管理法》第五十四條規(guī)定，藥品說(shuō)明書(shū)上必須注明“成分”。缺失“成分”項(xiàng)已違反《藥品管理法》，建議藥品監(jiān)管部門(mén)要求相關(guān)企業(yè)補(bǔ)充。

不符合《規(guī)定》：1）性狀缺失。由表1可知，2份說(shuō)明書(shū)未標(biāo)注“性狀”，違反了《規(guī)定》第九條規(guī)定，與發(fā)布的藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不相符[8]。建議企業(yè)須規(guī)范藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，按規(guī)定修訂。2）執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)缺失。由表1可見(jiàn)，2份未注明“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)”項(xiàng)，違反了《規(guī)定》第九條。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是藥品檢驗(yàn)所實(shí)施依法檢驗(yàn)的法定標(biāo)準(zhǔn)，且我國(guó)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)型繁多，缺失“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)”不僅違反了《規(guī)定》，也給藥品檢驗(yàn)部門(mén)在執(zhí)行質(zhì)量檢驗(yàn)時(shí)增加了困難。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，并在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)示。3）計(jì)量單位不規(guī)范。由表1可知，8份以“?！睘閱挝弧８鶕?jù)《規(guī)定》第十條，度量衡單位應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。按NMPA發(fā)布的“鹽酸克林霉素膠囊說(shuō)明書(shū)”[8]，“用法用量”項(xiàng)計(jì)量單位為“g”，“?！辈⒎菢?biāo)準(zhǔn)單位。相關(guān)企業(yè)應(yīng)按規(guī)范擬訂計(jì)量單位，減少和避免因不慎而發(fā)生的用藥錯(cuò)誤[9]。

不符合《細(xì)則》：由表1可知，藥品說(shuō)明書(shū)中多項(xiàng)內(nèi)容較簡(jiǎn)單，與《細(xì)則》規(guī)定的藥品說(shuō)明書(shū)格式及內(nèi)容不一致，所需信息不詳細(xì)，可能會(huì)導(dǎo)致用藥困惑[9]。主要存在于“性狀”“用法用量”“藥理毒理”“臨床試驗(yàn)”。1）性狀內(nèi)容簡(jiǎn)單。由表1可知，15份藥品說(shuō)明書(shū)僅標(biāo)注劑型，14份僅標(biāo)注內(nèi)容物。根據(jù)《細(xì)則》，藥品性狀應(yīng)包括藥品的外觀、氣味、溶解度及物理常數(shù)等。而且膠囊劑種類(lèi)較多，不同膠囊的制劑工藝、用法及穩(wěn)定性等都存在差異[6]。藥品說(shuō)明書(shū)中“性狀”內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，不易評(píng)估有效期內(nèi)藥品質(zhì)量的合格性，建議生產(chǎn)企業(yè)按《細(xì)則》要求補(bǔ)充“性狀”項(xiàng)相關(guān)參數(shù)。2）用法用量不統(tǒng)一。規(guī)格為每粒0.1 g 的最低劑量為每次 0.1 g，每粒 0.15 g 為每次0.15 g，但“藥代動(dòng)力學(xué)”項(xiàng)中標(biāo)示的僅有口服150 mg的參數(shù)，缺乏100 mg的數(shù)據(jù)。《細(xì)則》要求，應(yīng)準(zhǔn)確列出用藥劑量，并應(yīng)特別注意與規(guī)格的關(guān)系。每粒0.1 g規(guī)格的企業(yè)應(yīng)補(bǔ)充該用量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)示。另外，藥品說(shuō)明書(shū)中重癥感染單次劑量均為每次 0.45 g，而規(guī)格為每粒 0.1 g 及 0.3 g 的膠囊缺乏可操作性。根據(jù)《細(xì)則》，若在用法上有特殊要求的應(yīng)按實(shí)際情況詳細(xì)說(shuō)明，保證用藥的可操作性。建議藥品說(shuō)明書(shū)的藥品用法與規(guī)格相對(duì)應(yīng)，減少不必要的錯(cuò)誤理解[9]。3）藥理毒理內(nèi)容不全。由表1可知，34份均標(biāo)注了藥理作用，僅有2份標(biāo)注了毒理研究?！都?xì)則》中明確指出，“藥理毒理”項(xiàng)應(yīng)包括藥理作用和毒理研究，未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)的，應(yīng)在該項(xiàng)下予以說(shuō)明。建議藥理作用和毒理研究均應(yīng)按要求標(biāo)注，未進(jìn)行研究的按規(guī)定予以說(shuō)明。4）臨床試驗(yàn)缺失。由表1可知，34份藥品說(shuō)明書(shū)缺少“臨床試驗(yàn)”項(xiàng)?！都?xì)則》指出，未進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥品不書(shū)寫(xiě)該內(nèi)容。但“鹽酸克林霉素膠囊”被要求在2018年底完成一致性評(píng)價(jià)[10]，截至2018年12月31日，已有17家企業(yè)選擇了參比制12月完成了生物等效性試驗(yàn)[11]。根據(jù)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》[10]《細(xì)則》，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，生產(chǎn)企業(yè)可在說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽中予以標(biāo)注，建議相關(guān)企業(yè)及時(shí)修訂藥品說(shuō)明書(shū)。

3.3 合法合規(guī)但仍需完善的項(xiàng)目

注意事項(xiàng)：由表1可知，有1份藥品說(shuō)明書(shū)在“注意事項(xiàng)”中新增了藥品放置及廢棄藥品處理的提示信息。盡管相關(guān)法規(guī)未要求提示，但標(biāo)注后有助于提高家庭用藥警覺(jué)性，避免孩童誤食或玩耍，也提醒公眾關(guān)注廢棄藥品的處理。建議有關(guān)部門(mén)也盡快健全過(guò)期藥品回收的法律法規(guī)，對(duì)過(guò)期藥品進(jìn)行合理處置。

貯藏：由表1可知，34份藥品說(shuō)明書(shū)“貯藏條件”均為密封保存，有4份標(biāo)示了溫度。根據(jù)《規(guī)定》《細(xì)則》，“貯藏”項(xiàng)按《藥典》書(shū)寫(xiě)，尤其應(yīng)明確溫度條件，未規(guī)定時(shí)一般指常溫[6]。但考慮用藥者除醫(yī)護(hù)人員外還有患者等非專(zhuān)業(yè)人士對(duì)《藥典》規(guī)定的常溫條件不一定了解，還可因貯藏不當(dāng)影響藥品質(zhì)量，存在用藥安全隱患。建議企業(yè)在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注貯藏溫度，避免貯藏不當(dāng)。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：由表1可知，不同廠家的藥品“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)”版本不一。藥品說(shuō)明書(shū)中列出的應(yīng)為現(xiàn)行執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際工作中存在藥品說(shuō)明書(shū)的增補(bǔ)和修訂滯后。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不僅決定藥品質(zhì)量的控制水平，還直接影響臨床用藥的安全性和有效性[12]。建議有關(guān)部門(mén)加大對(duì)藥品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)督力度，鼓勵(lì)督促生產(chǎn)企業(yè)注重說(shuō)明書(shū)中現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的更新，減少一藥多標(biāo)準(zhǔn)、一規(guī)格多標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象發(fā)生。

有效期：由表1可知，33份“有效期”為24個(gè)月，1份為36個(gè)月，相差12個(gè)月。為藥品有效期提供支持性信息的是藥物的穩(wěn)定性研究，其反應(yīng)制劑質(zhì)量在各種環(huán)境因素下的變化規(guī)律[13]。同種藥品“有效期”的不一致，說(shuō)明不同企業(yè)的鹽酸克林霉素膠囊質(zhì)量存在差異，給用藥選擇帶來(lái)疑惑與干擾。建議有關(guān)部門(mén)加強(qiáng)有效期限的管理，同一種藥品質(zhì)量應(yīng)一致，有效期也應(yīng)相同。

綜上所述，鹽酸克林霉素膠囊由于此前管理過(guò)于松懈，存在過(guò)度重復(fù)申報(bào)、批準(zhǔn)的現(xiàn)象，生產(chǎn)企業(yè)間由于設(shè)計(jì)流程、制備工藝、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等不同，產(chǎn)品質(zhì)量差異較大。加之藥品說(shuō)明書(shū)中存在缺項(xiàng)、內(nèi)容不統(tǒng)一、表述簡(jiǎn)單等因素，可能引起使用不當(dāng)、貯藏不當(dāng)甚至用藥錯(cuò)誤，存在一定的安全隱患和使用風(fēng)險(xiǎn)。希望通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，提高我國(guó)仿制藥的質(zhì)量，優(yōu)化醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)健康發(fā)展，造福公眾。