房宏霞 章光榮 秦玉寶 解志民 賴鏗 黃成章 王艷 何文龍 鄭開巧 肖之凱 劉昌偉 梁健平 陳智聰

2014年世界衛(wèi)生組織提出終止結(jié)核病戰(zhàn)略目標(biāo)，即到2035年將全球結(jié)核病死亡人數(shù)在2015年基礎(chǔ)上減少90%，新發(fā)患者減少90%[1]。該戰(zhàn)略在以往強(qiáng)調(diào)活動(dòng)性結(jié)核病控制措施的基礎(chǔ)上，提出了潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)的篩查和治療等預(yù)防性措施。防止LTBI者進(jìn)一步發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病對(duì)實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病目標(biāo)具有重大意義。

中國結(jié)核病患者數(shù)仍居全球第二位。雖然整體上中國結(jié)核病發(fā)病率和新發(fā)患者例數(shù)均呈現(xiàn)逐年遞減趨勢(shì)，但若不采取其他更強(qiáng)有力的措施，很難達(dá)到世界衛(wèi)生組織提出的2035年終止結(jié)核病戰(zhàn)略的目標(biāo)[1]。當(dāng)前，我國人口已經(jīng)接近14億的歷史峰值[2]，其中LTBI者的數(shù)量也是以億為單位計(jì)算。開展全人口普查發(fā)現(xiàn)這些LTBI者并對(duì)高危感染者進(jìn)行預(yù)防性治療在目前來看是不現(xiàn)實(shí)的。同時(shí)，對(duì)高危人群選擇何種方法進(jìn)行篩查，針對(duì)篩查結(jié)果該對(duì)哪些人群進(jìn)行預(yù)防性治療，以及治療方案的選擇等目前都尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但是及早發(fā)現(xiàn)LTBI者，并通過評(píng)估依從性、不良反應(yīng)、并發(fā)基礎(chǔ)疾病等各種因素選擇合適的方案進(jìn)行預(yù)防性治療是防止LTBI者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的重要方法，也是逐漸實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病計(jì)劃的重要一步[3]。但目前我國對(duì)LTBI 者篩查還是以重點(diǎn)人群、高危人群為主，尚未推廣到社區(qū)接觸者，其篩查范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足終止結(jié)核病戰(zhàn)略目標(biāo)要求。

本研究以封閉社區(qū)“深圳市司法局第二強(qiáng)制隔離戒毒所”為研究場(chǎng)所，采用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)連續(xù)2年動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)核病患者的社區(qū)接觸者(與患者同時(shí)在戒毒所中接受強(qiáng)制隔離戒毒學(xué)習(xí)的戒毒人員，以下簡(jiǎn)稱“接觸者”)結(jié)核感染情況，并在考慮和不考慮場(chǎng)所特征情況下，分別使用Cox回歸和logistic 回歸分析的方法建立該社區(qū)結(jié)核病患者接觸者LTBI預(yù)測(cè)模型，以期為更便利、廣泛發(fā)現(xiàn)社區(qū)接觸者中的LTBI者提供參考。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

采用前瞻性動(dòng)態(tài)隊(duì)列研究的方法，以2016年10月至2018年11月在深圳市司法局第二強(qiáng)制隔離戒毒所(以下簡(jiǎn)稱為“戒毒所”)中共發(fā)現(xiàn)并確診的13例(2016年10月3例、11月2例，2018年1月4例、4月1例，以上10例均為病原學(xué)陰性。2018年5月有2例涂陽，2018年11月有1例涂陰培陽)結(jié)核病患者為研究對(duì)象。在戒毒所接受隔離戒毒與學(xué)習(xí)的學(xué)員(以下簡(jiǎn)稱“接觸者”)為2084名，其中22名因各種原因從未進(jìn)行過TST檢查，予以排除，共納入研究者2062名。在其知情并同意的情況下，收集其基本信息、健康檢查信息和與患者接觸程度信息。本研究經(jīng)深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心倫理委員會(huì)審核，經(jīng)研究對(duì)象知情同意后進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀監(jiān)測(cè)、TST和胸部X線攝影篩查，對(duì)于拒絕接受檢查或提供相關(guān)信息者、因各種原因未進(jìn)行TST檢查者及篩查前已確診的肺結(jié)核患者不納入分析結(jié)核感染狀況。研究對(duì)象到期解除隔離戒毒(簡(jiǎn)稱“解戒”)或確診為活動(dòng)性肺結(jié)核時(shí)則隨訪結(jié)束，本研究觀察終點(diǎn)為2019年7月2日(完成所有接觸者最后一次健康體檢)。在研究過程中遵守倫理學(xué)道德法則，對(duì)調(diào)查對(duì)象所有信息嚴(yán)格保密。

二、研究方法

1.第一次接觸者篩查：對(duì)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者時(shí)該戒毒所的所有接觸者進(jìn)行接觸者篩查，篩查內(nèi)容包括胸部直接數(shù)字化X線攝影(DR)檢查、肺結(jié)核可疑癥狀調(diào)查、TST；同時(shí)了解調(diào)查對(duì)象的一般情況、與患者接觸程度等。TST由戒毒所門診部經(jīng)過培訓(xùn)并考核合格的護(hù)士執(zhí)行，采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)(50 IU/ml)0.1 ml (5 IU)于受試者左前臂掌側(cè)前1/3無瘢痕處皮內(nèi)注射，使其形成直徑6～10 mm的皮丘，48～72 h 測(cè)量注射部位硬結(jié)大小，以(橫徑+縱徑)/2(即平均直徑)記錄TST結(jié)果，同時(shí)觀察注射部位有無破潰、水皰、淋巴管炎或雙圈等強(qiáng)陽性反應(yīng)。

2.對(duì)研究對(duì)象開展健康教育：教育內(nèi)容包括結(jié)核病預(yù)防方法、肺結(jié)核可疑癥狀，以及龍華區(qū)的結(jié)核病免費(fèi)診療政策。同時(shí)要求研究對(duì)象一旦出現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀，應(yīng)該及時(shí)向管教人員報(bào)告。

3.對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行為期2年的癥狀監(jiān)測(cè)及隨訪檢查：由戒毒所門診部經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行。監(jiān)測(cè)癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕、胸痛、氣短、乏力等肺結(jié)核可疑癥狀。如研究對(duì)象出現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀，立即進(jìn)行胸部DR檢查；對(duì)檢查中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核疑似患者，立即進(jìn)行隔離，直至患者確診或排除。對(duì)研究對(duì)象每6個(gè)月(最后1次間隔時(shí)間為8個(gè)月)進(jìn)行1次TST和胸部DR檢查。對(duì)后續(xù)新入所戒毒人員在入所1周內(nèi)進(jìn)行癥狀篩查、胸部DR和TST檢查，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀者或疑似肺結(jié)核者立即隔離并做進(jìn)一步診斷。

4.肺結(jié)核可疑癥狀者或疑似肺結(jié)核患者診斷：發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀者或胸部DR檢查異常者，由戒毒所醫(yī)生收集患者痰液交由龍華區(qū)慢性病防治中心(當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu))進(jìn)行痰涂片與痰培養(yǎng)檢查，同時(shí)龍華區(qū)慢性病防治中心結(jié)核門診醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行鑒別診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[4]執(zhí)行。

5.資料收集的內(nèi)容與方法：(1)收集資料的內(nèi)容包括研究對(duì)象一般資料，即性別、年齡、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、身高、體質(zhì)量、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、隨訪時(shí)間等；健康檢查資料，即研究對(duì)象第一次及后續(xù)檢查資料，包括TST及胸部DR檢查結(jié)果、可疑癥狀出現(xiàn)情況、疑似患者診斷情況；與患者接觸情況資料，即接觸程度(包括同寢室、同樓層不同寢室等)、接觸患者分類。(2)資料收集中的一般資料來自接觸者健康檔案；接觸程度資料來自接觸者分隊(duì)、工作及居住情況記錄；接觸者篩查及癥狀觀察資料是依據(jù)研究內(nèi)容自行設(shè)計(jì)癥狀監(jiān)測(cè)及接觸者篩查結(jié)果記錄表，由戒毒所工作人員填寫并以電子版形式上報(bào)。

6.相關(guān)指標(biāo)定義或計(jì)算方法：(1)本研究的隨訪時(shí)間定義為從基線檢查至隨訪結(jié)束的時(shí)間，其中，對(duì)于發(fā)生結(jié)局(結(jié)核感染)者，為確定感染的時(shí)間減去初次隨訪時(shí)間；對(duì)于沒有發(fā)生結(jié)局者，為最后一次隨訪時(shí)間減去初次隨訪時(shí)間。隨訪時(shí)間單位為“人月”。(2)密切接觸程度的判定。因該戒毒所同一大隊(duì)的戒毒人員居住在同一樓層，且同時(shí)在同一車間工作、同時(shí)在同一餐廳用餐。因此，本研究將與患者在同一樓層的人員定義為密切接觸者，其他人員定義為社區(qū)接觸者。(3)結(jié)核感染判定依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[4]進(jìn)行。TST檢查確定是否感染需要符合如下標(biāo)準(zhǔn)，未感染：有卡介苗接種卡痕者硬結(jié)平均直徑<10 mm，無卡痕者為硬結(jié)平均直徑<5 mm；感染：有卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥10 mm，無卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥5 mm。(4)有卡介苗接種史的判斷：研究對(duì)象報(bào)告有卡介苗接種史，且查驗(yàn)左上臂三角肌處有卡痕。(5)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)值，計(jì)算公式略。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

單因素分析方法：計(jì)量數(shù)據(jù)根據(jù)分布特點(diǎn)采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，本研究中計(jì)量數(shù)據(jù)因呈非正態(tài)分布或方差不齊，均不滿足t檢驗(yàn)條件，均采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

預(yù)測(cè)模型建模方法：分別采用Cox回歸、條件logistic回歸分析。在考慮和不考慮場(chǎng)所特征(吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、首次入本戒毒所)情況下，分別以感染為因變量，以年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、接觸程度、接觸患者分類為自變量分別進(jìn)行Cox回歸和條件logistic回歸分析，采用逐步后退法進(jìn)行變量篩選，進(jìn)入模型的α值為0.05，排除α值為0.10，觀察每個(gè)變量排除后模型預(yù)測(cè)效果。選擇預(yù)測(cè)感染率最大、模型解釋程度最高的篩選結(jié)果建立預(yù)測(cè)模型；根據(jù)預(yù)測(cè)模型計(jì)算結(jié)核感染預(yù)測(cè)值，繪制ROC曲線并計(jì)算ROC曲線下面積。分析變量賦值情況詳見表1。

四、研究過程質(zhì)量控制

研究前對(duì)所有研究人員進(jìn)行研究前培訓(xùn)，明確研究方法，統(tǒng)一研究程序和標(biāo)準(zhǔn)；由慢性病防治中心統(tǒng)一采購并提供PPD試劑，試劑全程冷鏈運(yùn)輸和保存；由經(jīng)過培訓(xùn)并合格的護(hù)士進(jìn)行TST并讀取和記錄PPD反應(yīng)結(jié)果；研究過程中每月收集工作量及患者信息相關(guān)表格，隨時(shí)掌握研究進(jìn)度；研究人員與戒毒所現(xiàn)場(chǎng)工作人員隨時(shí)保持聯(lián)系，及時(shí)溝通解決出現(xiàn)的問題；對(duì)接觸者檢查結(jié)果數(shù)據(jù)由2名工作人員分別錄入，并進(jìn)行2次錄入數(shù)據(jù)的一致性檢驗(yàn)，對(duì)錯(cuò)錄數(shù)據(jù)進(jìn)行更正。

結(jié) 果

一、 本封閉社區(qū)接觸者的一般情況

在調(diào)查的封閉社區(qū)中，2016年10月至2018年11月確診的13例結(jié)核病患者的所有接觸者共計(jì)2084名，其中22名因各種原因未進(jìn)行TST，予以排除。納入研究者2062名，占所有接觸者的98.9%。

研究對(duì)象均為男性，HIV感染檢測(cè)結(jié)果陰性，年齡在20～67歲，平均年齡(36.4±7.4)歲；BMI值為15.6～44.8，平均BMI值(21.8±2.6)；1447名既往有接種卡介苗史，占70.2%(1447/2062)；214名有肺結(jié)核可疑癥狀，占 10.4%(214/2062)；24名既往有肺結(jié)核病史，占1.2%(24/2062)。吸毒年限為1～34年，M(Q1,Q3)為7(4,10)年；戒毒次數(shù)為1～10次，M(Q1,Q3)為2(1,2)次。

二、社區(qū)接觸者與患者接觸程度及其結(jié)核感染情況

納入研究的2062名接觸者中，同樓層者有849名(41.2%，849/2062)，其中與肺結(jié)核患者同寢室者有95名(4.6%，95/2062)；1213名與結(jié)核病患者為社區(qū)接觸，占58.8%(1213/2062)；378名(18.3%，378/2062)研究對(duì)象與3例病原學(xué)陽性結(jié)核病患者同樓層居住，其中25名研究對(duì)象與病原學(xué)陽性患者同寢室居住(1.2%，25/2062)。

接觸者第一次TST陽性而判斷為結(jié)核感染者1060例，感染率為51.4%(1060/2062)。在后續(xù)2年的結(jié)核感染監(jiān)測(cè)中，1002名第一次檢查未感染者中有267例(26.6%，267/1002)接觸者變?yōu)楦腥?，其?73例(64.8%，173/267)是在封閉社區(qū)中出現(xiàn)新結(jié)核病患者后轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)核感染；2年中社區(qū)接觸者結(jié)核感染者共1327例，感染率64.4%(1327/2062)。2年中有311例(23.4%，311/1327)結(jié)核感染者在后續(xù)隨訪檢查中TST檢測(cè)皮膚硬結(jié)平均直徑縮小甚至消失，由感染狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥鞠Ｑ芯恐羞€發(fā)現(xiàn)有59例(2.9%，59/2062)研究對(duì)象檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)未感染-感染-未感染的波動(dòng)(表2)。

表1 接觸者結(jié)核感染影響因素分析變量賦值表

注“-”表示該變量為定量指標(biāo)，不需要賦值

表2 2062名各類封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染及消除情況在不同接觸程度中的分布

三、本封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染單因素分析

本封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)與年齡(Z=-8.144，P<0.001)、BMI值(Z=-2.894，P<0.001)、吸毒時(shí)間(Z=-5.314，P<0.001)、戒毒次數(shù)(Z=-4.051，P<0.001)、卡介苗接種史(χ2=8.960，P=0.003)、首次入本戒毒所(χ2=6.836，P=0.009)、接觸程度(χ2=22.456，P<0.001)、接觸患者分類(χ2=22.093，P<0.001)有關(guān)。詳見表3、4。

四、使用logistic回歸在考慮場(chǎng)所特征情況下獲得的社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型

以感染為因變量，以年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、首次入本戒毒所、接觸程度、接觸患者分類為自變量，采用條件逐步后退法進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。經(jīng)檢驗(yàn)，在1327例結(jié)核感染者中結(jié)核感染預(yù)測(cè)正確數(shù)最大為最后1步(第6步)的1242例， 預(yù)測(cè)率最大為93.6%，因此選擇第6步模型作為結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型。此時(shí)保留在模型中的變量為年齡(Waldχ2=31.703，P<0.001；OR=1.04, 95%CI=1.03～1.06)、接觸程度(Waldχ2=19.824，P<0.001；OR=1.45，95%CI=1.23～1.71)、BMI值(Waldχ2=6.277，P=0.012；OR=1.05,95%CI=1.01～1.09)、吸毒年限(Waldχ2=8.173，P=0.004；OR=1.03,95%CI=1.01～1.05)。詳見表5。

表3 影響本封閉社區(qū)2062名接觸者結(jié)核感染定性因素的單因素分析

注感染判定標(biāo)準(zhǔn)：有卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥10 mm，無卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥5 mm

表4 影響本封閉社區(qū)2062名接觸者結(jié)核感染定量因素的單因素分析

表5 考慮場(chǎng)所特征logistic回歸分析中最后一步對(duì)應(yīng)的自變量對(duì)結(jié)核感染的影響

注納入分析的變量包括年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、首次入本戒毒所、接觸程度、接觸患者分類，此表只列出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目

結(jié)合患者一般情況、健康檢查情況和密切接觸情況建立的封閉社區(qū)結(jié)核病患者接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型為：結(jié)核感染=0.041×年齡+0.373×接觸程度+0.046×BMI+0.028×吸毒年限-2.285。

依據(jù)預(yù)測(cè)模型計(jì)算接觸者結(jié)核感染的預(yù)測(cè)值，繪制ROC曲線，計(jì)算得ROC曲線下面積為0.584(95%CI：0.558～0.609)，P<0.001。見圖1。

圖1 考慮場(chǎng)所特征用logistic回歸分析獲得的封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

五、使用Cox回歸分析在考慮場(chǎng)所特征情況下獲得的社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型

以感染為因變量，同樣以年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、首次入本戒毒所、接觸程度、接觸患者分類為自變量，以隨訪人月為時(shí)間變量，采用條件逐步后退法進(jìn)行Cox回歸分析。最后模型中保留的變量同樣為年齡[Waldχ2=24.706，P<0.001；相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)=1.02, 95%CI=1.01～1.03]、接觸程度(Waldχ2=8.330，P=0.004；RR=1.14，95%CI=1.04～1.25)、BMI值(Waldχ2=6.198，P=0.003；RR=1.03,95%CI=1.01～1.05)、吸毒年限(Waldχ2=8.871，P=0.013；RR=1.01,95%CI=1.00～1.02)。詳見表6。

封閉社區(qū)結(jié)核病患者接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型為：結(jié)核感染=0.020×年齡+0.133×接觸程度+0.030×BMI+0.013×吸毒年限。

依據(jù)預(yù)測(cè)模型計(jì)算得ROC曲線下面積為0.633(95%CI：0.608～0.658)，P<0.001(圖2)。

圖2 考慮場(chǎng)所特征用Cox回歸分析獲得的封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

六、不考慮場(chǎng)所特征使用logistic回歸獲得的社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型

以感染為因變量，以年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、接觸程度、接觸患者分類為自變量，采用條件逐步后退法進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析。經(jīng)檢驗(yàn)，結(jié)核感染預(yù)測(cè)率最大為94.1%(1249/1327)，此時(shí)保留在模型中的變量為年齡、接觸程度和BMI值(表7)。

表6 考慮場(chǎng)所特征Cox回歸分析中最后一步對(duì)應(yīng)的自變量對(duì)結(jié)核感染的影響

注納入分析的變量包括年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、首次入本戒毒所、接觸程度、接觸患者分類，此表只列出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目

表7 不考慮場(chǎng)所特征logistic回歸分析中最后一步對(duì)應(yīng)的自變量對(duì)結(jié)核感染的影響

注納入分析的因素包括年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、接觸程度、接觸患者分類，此表只列出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目

封閉社區(qū)結(jié)核病患者接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型為：結(jié)核感染=0.050×年齡+0.372×接觸程度+0.041×BMI-2.282。

依據(jù)預(yù)測(cè)模型計(jì)算得ROC曲線下面積為0.625(95%CI：0.600～0.650)，P<0.001(圖3)。

圖3 不考慮場(chǎng)所特征用logistic回歸分析獲得的封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

七、不考慮場(chǎng)所特征使用Cox回歸分析獲得的社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型

以感染為因變量，同樣以年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、接觸程度、接觸患者分類為自變量，以隨訪人月為時(shí)間變量，采用條件逐步后退法進(jìn)行Cox回歸分析。最后模型中保留的變量同樣為年齡、接觸程度、BMI值(表8)。

封閉社區(qū)結(jié)核病患者接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型為：結(jié)核感染=0.025×年齡+0.028×BMI+0.135×接觸程度。

依據(jù)預(yù)測(cè)模型計(jì)算得ROC曲線下面積為0.625(95%CI：0.600～0.650)，P<0.001(圖4)。

圖4 不考慮場(chǎng)所特征用Cox回歸分析獲得的社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

表8 不考慮場(chǎng)所特征Cox回歸分析中最后一步對(duì)應(yīng)的自變量對(duì)結(jié)核感染的影響

注納入分析的因素包括年齡、BMI值、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、肺結(jié)核可疑癥狀、接觸程度、接觸患者分類，此表只列出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目

討 論

中國結(jié)核病防治工作取得顯著成就。結(jié)核病發(fā)病率和新發(fā)患者數(shù)從2000—2016年隨時(shí)間呈現(xiàn)出線性遞減關(guān)系，結(jié)核病治療覆蓋率從2008年至2016年一直穩(wěn)定在87%水平；從1995年至2016年新發(fā)結(jié)核病患者成功治療率一直保持在較高水平。說明隨著結(jié)核病治療的廣泛覆蓋，新發(fā)結(jié)核病患者絕大多數(shù)均能成功治療，這些使得中國結(jié)核病疫情整體呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)，新發(fā)患者越來越少[1]。但如果以現(xiàn)有的發(fā)展趨勢(shì)，在不采取其他加強(qiáng)型措施的情況下，很難達(dá)到世界衛(wèi)生組織提出的在2035年使新發(fā)患者減少90%的目標(biāo)[5]。因此，我們需要采取更多新技術(shù)、新措施和新策略，以加快結(jié)核病控制進(jìn)程。世界衛(wèi)生組織提出防止結(jié)核感染者進(jìn)一步發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病對(duì)實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病目標(biāo)具有重大意義，并指導(dǎo)不同地區(qū)如何開展結(jié)核潛伏感染的程序化管理[6]。我國專家也提出以結(jié)核潛伏感染干預(yù)為手段探索結(jié)核病防控的關(guān)口前移將是落實(shí)“預(yù)防為主”綜合防治策略的重要舉措[7]。開展結(jié)核潛伏感染干預(yù)的前提是能找到這些感染者，本研究著眼于社區(qū)接觸者，并嘗試建立社區(qū)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型，以期采用更簡(jiǎn)單的方法發(fā)現(xiàn)更多潛在的結(jié)核感染者，研究內(nèi)容具有先進(jìn)性。

關(guān)于潛伏感染的檢測(cè)方法，目前常用的有TST或γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRAs)，但具體如何使用，國際上尚未統(tǒng)一。一項(xiàng)關(guān)于TST和IGRAs在活動(dòng)性結(jié)核病密切接觸兒童中篩查LTBI的相關(guān)指南的綜述結(jié)果顯示，法國、巴西、瑞士等國是單用TST，挪威是單用IGRAs，德國、意大利等國是先用TST，再行IGRAs[3]。我國也有結(jié)果表明，兩種檢測(cè)方法一致性較差，為避免漏診，建議對(duì)暴露后危險(xiǎn)等級(jí)高的兒童同時(shí)使用兩種方法檢測(cè)[8]。江蘇省疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)人群潛伏性結(jié)核感染診斷方法的成本效益研究，其結(jié)果顯示，TST、IGRAs (選用Quanti FERON-TB Gold In-Tube，QFT-GIT)、TST+“QFT-GIT”等3種結(jié)核感染檢測(cè)方法均存在缺陷，TST+“QFT-GIT”法結(jié)合使用雖具有較好的成本效益，但成本依舊過高，無法應(yīng)用于大范圍篩查[9]。還有一點(diǎn)非常明確，TST和IGRAs均不能有效地區(qū)分潛伏性結(jié)核感染和活動(dòng)性肺結(jié)核[10]，患者情況還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究的目的是為開展全社區(qū)接觸者結(jié)核感染檢測(cè)提供重點(diǎn)目標(biāo)人群，單獨(dú)使用TST進(jìn)行社區(qū)接觸者結(jié)核感染檢測(cè)的方法具有可行性。

從結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果的變化情況來看，在對(duì)同時(shí)期診斷的5例結(jié)核病患者的社區(qū)接觸者(總計(jì)767名)隨訪觀察中，發(fā)現(xiàn)有10.8%(54/498)的社區(qū)接觸者會(huì)出現(xiàn)TST檢測(cè)皮膚硬結(jié)平均直徑縮小甚至消失，由感染狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)核感染消除情況[11]。本研究對(duì)2年中陸續(xù)診斷的13例結(jié)核病患者的2062名社區(qū)接觸者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，結(jié)核感染消除的比例增加到23.4%(311/1327)，同時(shí)有2.9%(59/2062)的研究對(duì)象出現(xiàn)未感染-感染-未感染的波動(dòng)。這說明在部分人群中結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入人體后導(dǎo)致的結(jié)核感染狀態(tài)不是一成不變的，體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量會(huì)隨著機(jī)體抵抗力增強(qiáng)而減弱，從而出現(xiàn)結(jié)核感染消除的情況。

從采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來看，一般認(rèn)為前瞻性動(dòng)態(tài)隊(duì)列研究的分析方法使用Cox回歸更恰當(dāng)，因?yàn)镃ox回歸不但考慮到了研究對(duì)象在觀察組內(nèi)的時(shí)間，其獲得的RR值也比logistic回歸獲得的OR值臨床意義更清晰。但在已發(fā)表文獻(xiàn)中，使用Cox回歸[12]和logistic回歸[13]的方法均有報(bào)告。本研究中的社區(qū)接觸者在觀察時(shí)間內(nèi)，隨著時(shí)間的推動(dòng)不斷有新學(xué)員加入，也有老學(xué)員到期解戒，社區(qū)接觸者呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，由于每名研究對(duì)象在本研究中觀察時(shí)間不同，在進(jìn)行建模時(shí)，引入隨訪時(shí)間的變量，使用Cox回歸建立預(yù)測(cè)模型更恰當(dāng)。但考慮到本研究每進(jìn)行2次TST檢查間的間隔時(shí)間為6個(gè)月(最后1次為治療達(dá)8個(gè)月時(shí))，間隔時(shí)間較長，檢測(cè)結(jié)果不能在時(shí)間上準(zhǔn)確反映接觸者在接觸第幾個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)為感染，也就是不能獲得結(jié)局變量的具體發(fā)生時(shí)間。因此，本研究同時(shí)采用2種方法進(jìn)行建模。結(jié)果表明，2種方法建立的結(jié)核感染預(yù)測(cè)模型最終篩選出的變量一致，在不考慮場(chǎng)所特征的情況下，Cox回歸和logistic回歸建立模型的ROC曲線下面積相同。在實(shí)際開展的隊(duì)列研究中，很多都無法準(zhǔn)確獲得結(jié)局發(fā)生時(shí)間。因此，筆者認(rèn)為在觀察時(shí)間不確定的情況下，采用Cox回歸和logistic回歸均可。

本研究也有一定的局限性。一是本研究對(duì)象為戒毒所的戒毒人員，均為男性，HIV感染檢測(cè)結(jié)果為陰性，年紀(jì)偏向于年輕化，且戒毒人員一般學(xué)習(xí)時(shí)間為2年，到期解戒后，難以對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長期追訪，結(jié)果外推受到一定影響。如能在監(jiān)獄等場(chǎng)所進(jìn)行研究，對(duì)了解成年社區(qū)接觸者感染狀況變化情況更有指導(dǎo)意義。二是由于研究經(jīng)費(fèi)限制，本研究僅采用TST的方法作為感染監(jiān)測(cè)手段，如能對(duì)TST陽性者再進(jìn)行IGRAs驗(yàn)證，感染結(jié)果將更準(zhǔn)確。三是本研究每2次TST間隔時(shí)間較長，不能在時(shí)間上準(zhǔn)確反映結(jié)核感染的發(fā)生時(shí)間，如能縮短每2次檢查時(shí)間，結(jié)果會(huì)更準(zhǔn)確。四是建立的模型雖然對(duì)接觸者結(jié)核感染預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到94.1%，但模型殘差較大，ROC曲線下面積不大，提示還存在較多未發(fā)現(xiàn)因素，如性別、HIV感染、人群免疫狀態(tài)等，需進(jìn)一步進(jìn)行研究。

志謝本研究的分析思路和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到上海復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院徐飚教授、深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心于傳寧博士的指導(dǎo)，特表示衷心感謝！