王 斌，王幼輝，吳深濤

血糖波動(dòng)亦稱血糖變異性，是指血糖水平在其波動(dòng)的高值和低值間變化動(dòng)蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。近年來(lái)，有研究[1-3]表明血糖波動(dòng)與糖尿病及慢性并發(fā)癥的的發(fā)生發(fā)展密不可分，其對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的危害程度甚至有可能高于持續(xù)性高血糖[4]。糖尿病患者的血糖波動(dòng)與否與諸多因素相關(guān)，有研究[5]表明隨著胰島細(xì)胞功能障礙的加重可能會(huì)增大血糖波動(dòng)的程度。評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)雖多采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的方式，但通過(guò)指血血糖同樣具有相同的準(zhǔn)確性[6-7]。該研究以指血血糖監(jiān)測(cè)的方式探析胰島功能水平對(duì)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者血糖波動(dòng)的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2017年3月～2018年2月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診及病房的2型糖尿病患者62例作為研究對(duì)象，其中男33例，女29例；年齡27～81(55.52±12.92)歲；病程0～30(7.77±6.67)年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)① 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 近3個(gè)月降糖方案未進(jìn)行調(diào)整，且飲食及運(yùn)動(dòng)等生活方式無(wú)變化；③ 年齡不限，性別不限；④ 觀察期間病情平穩(wěn)，無(wú)糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒，或該病已消除；⑤ 同意參加本研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)① 非2型糖尿病的其它類(lèi)型糖尿病；② 合并心、腦、肝、腎以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或惡性腫瘤、臟器衰竭者；③ 近3個(gè)月改變了降糖方案或生活方式者；④ 妊娠或哺乳期婦女；⑤ 精神疾病、認(rèn)知功能下降或語(yǔ)言障礙等不能配合者；⑥ 服用激素等影響血糖藥物者。

1.5 研究方法受試者在不改變降糖方案和飲食、運(yùn)動(dòng)的生活方式下進(jìn)行連續(xù)3 d 7個(gè)點(diǎn)指血血糖監(jiān)測(cè)(早、午、晚三餐前，三餐后2 h及睡前血糖)，在此期間盡量保持進(jìn)餐時(shí)間、運(yùn)動(dòng)量及作息時(shí)間相對(duì)統(tǒng)一。住院患者選擇入院前3 d血糖，門(mén)診患者選擇就診后連續(xù)3 d指血血糖。

1.5.1血糖波動(dòng)指標(biāo)

1.5.1.1反映日內(nèi)血糖波動(dòng)的指標(biāo) 選擇3 d中血糖波動(dòng)最大一天的血糖數(shù)值進(jìn)行計(jì)算。① 平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursion,MAGE)：連續(xù)兩點(diǎn)血糖差的絕對(duì)值大于1個(gè)SDBG認(rèn)定為有效血糖波動(dòng)，根據(jù)第1個(gè)有效波動(dòng)的方向計(jì)算血糖波動(dòng)幅度，所有血糖波動(dòng)幅度的平均值為MAGE。② 最大血糖波動(dòng)幅度(large amplitude of glucose excursions,LAGE)：最高血糖值與最低血糖值的差值。③ 血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose,SDBG)：測(cè)定值偏離平均血糖水平的程度。④ 餐后血糖漂移幅度(postprandial glucose excursion,PPGE)：三餐后2 h的血糖與其相應(yīng)餐前血糖差值絕對(duì)值的平均值。

1.5.1.2反映日間血糖波動(dòng)的指標(biāo) 選擇3 d的血糖值進(jìn)行計(jì)算。① 空腹血糖變異系數(shù)(fasting plasma glucose variability,FPG- CV)：2 d及2 d以上空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)差與均數(shù)的比值。② 日間血糖平均絕對(duì)差(absolute mean of daily difference,MODD)：連續(xù)2 d在血糖譜相匹配的時(shí)間點(diǎn)上，相應(yīng)血糖值絕對(duì)差值的平均值。根據(jù)2017年《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專(zhuān)家共識(shí)》[8]，MAGE<3.9 mmol/L作為血糖波動(dòng)正常參考標(biāo)準(zhǔn)。

1.5.2胰島功能指標(biāo) 62例患者于抽血前1 d晚10點(diǎn)以后保持空腹，于清晨行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰島素+C肽興奮試驗(yàn)，于空腹及服糖后30、60、120、180 min使用真空采血管采集靜脈血3.5 ml，離心后分離血清置于-80 ℃以下保存，收集標(biāo)本送至天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院化驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型下胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment- insulin resistance,HOMA- IR)、穩(wěn)態(tài)模型下的胰島素分泌指數(shù)(homeostasis model assessment,HOMA- β)以及C肽曲線下面積(area under curve of C- peptide,AUCC肽)。計(jì)算方法[9]：① HOMA- IR=1.5+FPG×空腹C肽/2 800；② HOMA- β=0.27×空腹C肽/(FPG-3.5)；③ C肽曲線下面積(AUCC肽)=15×空腹值+30×(30 min值+180 min值)+45×60 min值+60×120 min值。胰島素(INS)單位為U/ml；C肽單位為pmol/L；血糖單位為mmol/L。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，文中計(jì)量資料不服從正態(tài)分布，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以M(Q1,Q3)表示，兩組間比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，關(guān)聯(lián)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，繪制散點(diǎn)圖及擬合直線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖波動(dòng)異常與胰島功能根據(jù)2017年《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專(zhuān)家共識(shí)》[8]，MAGE<3.9 mmol/L作為血糖波動(dòng)正常參考標(biāo)準(zhǔn)，分為異常血糖波動(dòng)組和正常血糖波動(dòng)組。兩組間HOMA- IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HOMA- β差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，AUCC肽差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，異常血糖波動(dòng)組的患者胰島β細(xì)胞分泌功能較差，C肽分泌曲線下面積小，見(jiàn)表1。

表1 異常血糖波動(dòng)與胰島功能[M(Q1，Q3)]

2.2 胰島功能與血糖波動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)性

2.2.1HOMA- IR與血糖波動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HOMA- IR與血糖波動(dòng)指標(biāo)(MAGE、LAGE、SDBG)呈負(fù)相關(guān)性(rs<0，P<0.05)，胰島素抵抗越嚴(yán)重，血糖波動(dòng)越小，見(jiàn)表2及圖1～3。

表2 HOMA- IR與血糖波動(dòng)指標(biāo)Spearman相關(guān)性分析

圖1 HOMA- IR與MAGE相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 HOMA- IR與LAGE相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.2.2HOMA- β與血糖波動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HOMA- β與血糖波動(dòng)指標(biāo)(MAGE、SDBG)呈顯著負(fù)相關(guān)(rs<0，P<0.01)，與LAGE、FPG- CV呈負(fù)相關(guān)(rs<0，P<0.05)，胰島β細(xì)胞分泌功能越差，血糖波動(dòng)越大，見(jiàn)表3及圖4～7。

圖3 HOMA- IR與SDBG相關(guān)性散點(diǎn)圖

血糖波動(dòng)指標(biāo)MAGELAGESDBGPPGEFPG-CVMODDrs-0.506-0.306-0.449-0.161-0.280-0.164P值0.0000.0150.0000.2120.0270.203

圖4 HOMA- β與MAGE相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖5 HOMA- β與LAGE相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.2.3AUCC肽與血糖波動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AUCC肽與血糖波動(dòng)指標(biāo)(MAGE、LAGE、SDBG、FPG- CV)呈顯著負(fù)相關(guān)性(rs<0，P<0.01)，與PPGE呈負(fù)相關(guān)性(rs<0，P<0.05)，C肽分泌水平越低，血糖波動(dòng)越大，見(jiàn)表4及圖8～12。

表4 AUCC肽與血糖波動(dòng)指標(biāo)Spearman相關(guān)性分析

圖6 HOMA- β與SDBG相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖7 HOMA- β與FPG- CV相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖8 AUCC肽與MAGE相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖9 AUCC肽與LAGE相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖10 AUCC肽與SDBG相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖11 AUCC肽與PPGE相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖12 AUCC肽與FPG- CV相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

血糖波動(dòng)作為近年來(lái)的糖尿病研究熱點(diǎn)，導(dǎo)致糖尿病患者血糖波動(dòng)增大的原因中胰島功能障礙為其中十分重要的一點(diǎn)。根據(jù)臨床觀察，胰島功能衰退越嚴(yán)重的患者血糖波動(dòng)越嚴(yán)重，但關(guān)于二者相關(guān)性的研究較少，故本研究通過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的方式將二者的相關(guān)性進(jìn)行分析。

目前評(píng)價(jià)胰島功能的指標(biāo)眾多，但HOMA- IR、HOMA- β及AUCC肽為國(guó)際上較為公認(rèn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，且便于計(jì)算，具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用價(jià)值。關(guān)于血糖波動(dòng)的研究多采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(CGMS)的方式，呂麗芳 等[7]的研究中，對(duì)T2DM患者同時(shí)進(jìn)行CGMS以及每日7次自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)，以CGMS為金標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證7次SMBG是否同樣可以準(zhǔn)確評(píng)估血糖波動(dòng)水平，結(jié)果表明，MAGE、SDBG等反映血糖波動(dòng)情況的指標(biāo)同樣可以通過(guò)7次SMBG血糖值進(jìn)行預(yù)測(cè)。目前用來(lái)評(píng)估血糖波動(dòng)的指標(biāo)很多，公認(rèn)最佳指標(biāo)尚未統(tǒng)一，由于MAGE設(shè)計(jì)原理準(zhǔn)確，是對(duì)有效血糖波動(dòng)頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，故被認(rèn)為是評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)的相對(duì)“金指標(biāo)”[10-12]。

本研究以MAGE<3.9 mmol/L作為血糖波動(dòng)正常的切點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)異常的患者胰島β細(xì)胞分泌功能較差，C肽分泌曲線下面積小，提示胰島素分泌少的患者血糖波動(dòng)發(fā)生率更高，并且與血糖波動(dòng)程度呈負(fù)相關(guān)。相關(guān)性分析結(jié)果也顯示，HOMA- β與血糖波動(dòng)指標(biāo)(MAGE、SDBG、LAGE、FPG- CV)均呈不同程度的負(fù)相關(guān)，提示胰島β細(xì)胞分泌功能越差，血糖波動(dòng)越大。雖然從本研究結(jié)果無(wú)法直接判定胰島功能與血糖波動(dòng)之間存在的負(fù)相關(guān)關(guān)系孰因孰果，但可以肯定，糖尿病患者由于存在胰島細(xì)胞功能障礙，從而對(duì)血糖的調(diào)控能力下降，高血糖狀態(tài)所激發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可進(jìn)一步損害胰島細(xì)胞的功能。并在高低血糖之間變化的血糖波動(dòng)狀態(tài)較高血糖狀態(tài)更容易激發(fā)氧化應(yīng)激，因此對(duì)胰島細(xì)胞損害程度可能更為嚴(yán)重。

本研究中，雖然在血糖波動(dòng)正常與否的不同組群中HOMA- IR無(wú)差異，但經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HOMA- IR與血糖波動(dòng)指標(biāo)(MAGE、LAGE、SDBG)呈負(fù)相關(guān)性，考慮胰島素抵抗是廣泛存在2型糖尿病患者中的一個(gè)病生理狀態(tài)，這種狀態(tài)會(huì)使糖尿病患者胰島素敏感性下降，因而血糖波動(dòng)幅度更小，本研究中這種負(fù)相關(guān)關(guān)系部分也得到印證。

綜上所述，T2DM患者血糖波動(dòng)與胰島功能狀態(tài)存在十分密切的聯(lián)系，因此在臨床上應(yīng)注意及時(shí)采取措施來(lái)保護(hù)及積極改善患者的胰島功能，減少血糖波動(dòng)，降低二者相互作用引發(fā)的危害性，以達(dá)到延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的目的[13]。