梁靜秋 譚婧宇 陳琪 王維 張海燕

摘 要 目的：為臨床治療胃癌前病變提供參考。方法：選擇2018年1-12月在我院治療的胃癌前病變患者共685例，其中治療組455例患者采用中醫(yī)辨證的個(gè)體化中醫(yī)藥物治療，7 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程;對(duì)照組230例患者接受葉酸片治療，每次5 mg，tid，連續(xù)用藥2個(gè)月。比較兩組患者接受治療前后胃蛋白酶原比值（PGⅠ/PGⅡ）、胃泌素17（G-17）、幽門螺桿菌（Hp）水平的變化情況，以及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，治療組患者總有效率為90.3%，顯著高于對(duì)照組的68.6%;治療組患者的PGⅠ/PGⅡ較治療前顯著上升，且顯著高于對(duì)照組;兩組患者的G-17水平均較治療前顯著下降（P<0.05），而兩組患者Hp水平治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：中醫(yī)辨證個(gè)體化治療方案可顯著延緩胃癌前病變的發(fā)展，且安全性良好。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)辨證;胃癌前病變;胃蛋白酶原比;胃泌素17;幽門螺桿菌

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for clinical treatment of precancerous lesions of gastric cancer. METHODS： A total of 685 patients with precancerous lesions of gastric cancer were selected from our hospital during Jan.-Dec. 2018. Totally 455 patients in treatment group received individualized TCM therapy according to syndrome differentiation， 7 days as a course， 4 courses in total; another 230 patients in control group received Folic acid tablets， 5 mg， tid， for 2 months. The changes of pepsinogen ratio （PGⅠ/PGⅡ）， gastrin-17 （G-17） and Helicobacter pylori （Hp）before and after treatment， and the occurrence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS： After treatment， total response rate of treatment group was 90.3%， which was significantly higher than 68.6% of control group. PGⅠ/PGⅡ of treatment group were increased significantly， which was significantly higher than control group; G-17 levels of 2 groups were decreased significantly （P<0.05）; there was no statistical significance in Hp level between 2 groups before and after treatment （P>0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Chinese medicine syndrome differentiation individual therapy can significantly delay the development of precancerous lesions of gastric cancer， and has good safety.

KEYWORDS? ?Chinese medicine syndrome differentiation; Precancerous lesion of gastric cancer; Pepsinogen ratio; Gastrin-17; Helicobacter pylori

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，每年新發(fā)確診病例約40萬[1]。目前胃癌的病因尚未明確，臨床提倡早期診斷、早期治療。胃癌的發(fā)展一般經(jīng)歷慢性淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生等幾個(gè)過程，臨床上把萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生統(tǒng)稱為“胃癌前病變”[2]。如何能早期發(fā)現(xiàn)胃癌前病變并進(jìn)行針對(duì)性治療，對(duì)降低胃癌發(fā)生率和病死率來說至關(guān)重要。

目前，中醫(yī)藥對(duì)胃癌前病變的干預(yù)效果得到了廣泛的認(rèn)可：郁金可減輕胃黏膜炎癥、減輕或逆轉(zhuǎn)其萎縮[3];三七粉能夠抑制大鼠胃黏膜Bcl-2基因的表達(dá)，促進(jìn)Fas基因的表達(dá)，從而改善胃癌前病變狀態(tài)[4-5]。但目前尚未見不同中藥方劑治療不同證候人群胃癌前病變的相關(guān)報(bào)道。為此，本研究對(duì)已確診癌胃前病變的患者采用中醫(yī)辨證論治，觀察其對(duì)胃內(nèi)微環(huán)境的影響，并與傳統(tǒng)治療藥物葉酸比較，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1-12月于我院健康體檢與腫瘤篩查防治中心進(jìn)行體檢或通過胃鏡檢查出胃癌前病變，并在我院治療的患者資料，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入患者685例。根據(jù)患者接受治療的意愿將入組患者分為治療組和對(duì)照組：治療組455例患者皆由同一中醫(yī)主任醫(yī)師通過診斷主證、次證以及舌脈進(jìn)行中醫(yī)辨證論治，其中脾胃濕熱證132例、胃絡(luò)淤阻證96例、肝胃不和證87例、胃陰不足證65例、脾胃虛弱證75例;其余230例患者為對(duì)照組。兩組患者的性別、年齡、胃癌前病變種類等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過[倫理批件號(hào)：2017（65）]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡30～65歲;（2）經(jīng)胃鏡檢查確診為胃癌前病變者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)合并有心、肺、肝、腎等嚴(yán)重疾病者;（2）3個(gè)月內(nèi)服用過抗生素、抑酸劑治療者;（3）對(duì)本研究相關(guān)藥物有過敏史者;（4）妊娠或哺乳期女性;（5）嚴(yán)重肝、腎功能異常者;（6）在治療過程中因各種原因中斷治療，未按時(shí)進(jìn)行復(fù)診的患者。

1.3 治療方法

根據(jù)《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)（2017）》[6]對(duì)治療組不同證型患者進(jìn)行個(gè)體化治療。（1）脾胃濕熱證治法為清熱化濕：主方為黃連溫膽湯（半夏、陳皮、茯苓、枳實(shí)、竹茹、黃連、大棗、甘草;加減：腹脹者加厚樸、檳榔，噯食酸腐者加菜菔子、神曲、山楂）。（2）胃絡(luò)淤阻證治法為活血化瘀：主方為失笑散合丹參飲（五靈脂、蒲黃、丹參、檀香、砂仁;加減：疼痛明顯者加延胡索、郁金，氣短、乏力者可加黃芪、黨參）。（3）肝胃不和證治療分為肝胃氣滯證以及肝胃郁熱證。肝胃氣滯證治法為疏肝理氣和胃：主方為柴胡疏肝散（柴胡、陳皮、枳殼、芍藥、香附、川芎、甘草;加減：胃脘疼痛者可加川楝子、延胡索，噯氣明顯者可加沉香、旋覆花）。肝胃郁熱證治法為清肝和胃：主方為化肝煎合左金丸（青皮、陳皮、白芍、牡丹皮、梔子、澤瀉、浙貝母、黃連、吳茱萸;加減：反酸明顯者可加烏賊骨、瓦楞子，胸悶脅脹者可加柴胡、郁金）。（4）胃陰不足證治法為養(yǎng)陰益胃：主方為一貫煎（北沙參、麥冬、地黃、當(dāng)歸、枸杞子、川楝子;加減：胃痛明顯者加芍藥、甘草，排便不暢者可加瓜蔞、火麻仁）。（5）脾胃虛弱證治療分為脾胃氣虛證以及脾胃虛寒證。脾胃氣虛證治法為益氣健脾：主方為香砂六君子湯（木香、砂仁、陳皮、半夏、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草;加減：痞滿者可加佛手、香櫞，氣短、汗出者可加炙黃芪，四肢不溫者可加桂枝、當(dāng)歸）。脾胃虛寒證治法為溫中健脾：主方為黃芪建中湯合理中湯（黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗、飴糖、黨參、白術(shù)、干姜、甘草;加減：便溏者可加炮姜炭、炒薏苡仁，畏寒明顯者可加炮附子）。所有藥物皆于我院中醫(yī)藥房配制，水煎取汁 250 mL，每日1劑，分早晚2次溫服。7 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程，療程間隔期10 d。對(duì)照組患者給予葉酸片（常州制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32023302，規(guī)格：5 mg/片），1片/次，tid，連續(xù)用藥2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄所有患者治療前（體檢時(shí)）和治療后的胃蛋白酶原比值（PGⅠ/PGⅡ）、胃泌素17（G-17）、幽門螺桿菌（Hp）水平。Hp采用14C呼氣試驗(yàn)檢測，其余檢查均應(yīng)用半自動(dòng)免疫分析儀測定，G-17、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）及 PGⅡ均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法按相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]——痊愈：胃脹、胃痛等癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%;顯效：胃脹、胃痛等癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少70%～94%;有效：胃脹、胃痛等癥狀有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～69%;無效：癥狀無明顯改善甚至惡化，中醫(yī)證候積分減少<30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)

觀察兩組患者的肝腎功能以及治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（率）表示，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以x±s表示，符合正態(tài)分布時(shí)采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布時(shí)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);等級(jí)資料以率表示，采用Mann-Whitnety秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

治療后，治療組患者總有效率為90.3%，顯著高于對(duì)照組的68.7%（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后PGⅠ/PGⅡ、G-17和Hp水平比較

治療前，兩組患者PGⅠ/PGⅡ、G-17和Hp水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組患者的PGⅠ/PGⅡ較治療前顯著上升，且顯著高于對(duì)照組;兩組患者G-17水平均較治療前顯著下降（P<0.05）;而兩組患者的Hp水平治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中，治療組共出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)23例（5.05%），其中脾胃濕熱證患者發(fā)生呃逆3例、腹瀉1例、肝功能輕度異常5例;胃絡(luò)淤阻證患者發(fā)生呃逆2例、腹瀉1例;肝胃不和證患者發(fā)生呃逆3例、肝功能輕度異常2例（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或/和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高，但低于120 IU/L）;胃陰不足證患者發(fā)生腹瀉2例;脾胃虛弱證患者發(fā)生呃逆2例、肝功能輕度異常2例。對(duì)照組共發(fā)生藥物不良反應(yīng)7例（3.04%），包括呃逆4例、腹瀉2例、肝功能輕度異常1例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），詳見表4。治療結(jié)束后上述患者的不良反應(yīng)癥狀均痊愈或消失。

3 討論

胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多階段、多因素、多基因、多蛋白參與的過程。同其他腫瘤一樣，胃癌很少從正常組織直接發(fā)生癌變，單純的慢性萎縮性胃炎與胃癌的發(fā)生可能無直接關(guān)系，而在慢性萎縮性胃炎的基礎(chǔ)上發(fā)生的腸上皮化生及異性增生則是胃癌發(fā)生的組織學(xué)基礎(chǔ)[8-9]。此時(shí)胃內(nèi)微環(huán)境會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，加之部分患者合并有Hp感染，Hp可分解胃黏膜周圍尿素、刺激炎性因子釋放并破壞上皮細(xì)胞，同時(shí)刺激G細(xì)胞分泌 G-17，主細(xì)胞及幽門腺分泌胃蛋白酶原，加速了向胃惡性腫瘤轉(zhuǎn)變的過程[10-11]。PGⅠ/PGⅡ和G-17是反映胃黏膜功能和狀態(tài)的重要指標(biāo)，也是臨床常用的篩查胃癌前病變的主要指標(biāo)[12-13]。目前，西醫(yī)在阻斷胃癌前病變發(fā)展甚至逆轉(zhuǎn)上還缺乏可靠的有效方法，但有研究提出，葉酸可以一定程度改善慢性萎縮性胃炎異型增生、萎縮和上皮化生，其作用機(jī)制可能與葉酸持續(xù)維護(hù)DNA甲基化狀態(tài)有關(guān)[14-15]。而中醫(yī)藥在抑制Bcl-2基因的表達(dá)、Wnt相關(guān)蛋白的表達(dá)等的作用在基礎(chǔ)研究中都已被證實(shí)[3-5]。

胃癌前病變屬中醫(yī)“痞滿”“胃脘痛”等范疇，本病多與外感六淫、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等相關(guān)，致使脾胃損傷、脾失健運(yùn)、胃失和降、氣機(jī)阻滯、食積于中、濕熱內(nèi)蘊(yùn)，發(fā)為本病[16]?，F(xiàn)代中醫(yī)對(duì)胃癌前病變病因病機(jī)的研究在原有的理論基礎(chǔ)上各有側(cè)重，治療方法因此各有不同。而中醫(yī)藥治療針對(duì)不同患者，如何做好個(gè)體化治療尤為重要。本研究通過中醫(yī)師望聞問切，將患者分為脾胃濕熱、胃絡(luò)淤阻、肝胃不和、胃陰不足、脾胃虛弱等5型，采用不同的方劑進(jìn)行針對(duì)性治療，充分體現(xiàn)了中醫(yī)的辨證論治思想。治療后，兩組患者的G-17水平均明顯下降，治療組患者的PGⅠ/PGⅡ顯著升高。而葉酸治療對(duì)提高PGⅠ/PGⅡ的效果不如中醫(yī)個(gè)體化治療。同時(shí)，中醫(yī)個(gè)體化治療對(duì)中醫(yī)證候積分的改善顯著，總有效率達(dá)到90.3%，也明顯優(yōu)于葉酸。但本研究結(jié)果顯示，中藥方劑和葉酸治療對(duì)Hp的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在胃癌前病變的治療上可嘗試聯(lián)用抗菌藥物等治療手段，以獲得更理想的治療效果。

安全性方面，治療組共發(fā)生不良反應(yīng)23例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.05%，主要為呃逆、腹瀉、肝功能輕度異常;對(duì)照組共發(fā)生不良反應(yīng)7例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.04%。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療結(jié)束后上述癥狀均痊愈或消失，表明本研究中使用的中藥治療方法的安全性良好。

但本研究也存在一些局限，例如研究時(shí)間還需延長，以觀察長期個(gè)體化中醫(yī)藥治療對(duì)逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用，或聯(lián)用抗Hp藥物等，這也是下一步研究方向。

綜上所述，對(duì)胃癌前病變患者進(jìn)行個(gè)體化中醫(yī)治療有助于改善胃內(nèi)微環(huán)境狀態(tài)，延緩胃癌前病變的發(fā)展，且安全性良好。

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（收稿日期：2019-05-12 修回日期：2019-11-09）

（編輯：孫 冰）