羅善建

摘要：帕金森?。≒D）是除了阿爾茨海默病（AD）以外的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，患病率高，治療困難，已嚴(yán)重危害人類健康。顯著影響PD發(fā)病的因素包括性別、種族、年齡、環(huán)境因素和遺傳因素。PD的發(fā)病與遺傳基因的多態(tài)性密切相關(guān)，其中在中國人群中LRRK2基因多態(tài)性最為常見，LRRK2基因R1628P（c.G4883C）、G2385R（c.7153）分別會增加2倍及3.9倍的PD患病風(fēng)險(xiǎn)。另外，GBA基因突變是PD患病最大的風(fēng)險(xiǎn)因素，GBA的突變會增加7-10倍的PD風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵字：帕金森病;環(huán)境因素;遺傳因素;LRRK2基因;GBA基因

【中圖分類號】R91【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2107-2306（2019）05-160-02

RiskfactorsandgeneticsofParkinson'sdisease

ShanjianLuo

XiamenRenruiBiomedicalTechnologyCo.，Ltd.361026

Abstract：Parkinson'sdisease（PD）isthesecondcommonneurodegenerativediseasebesidesAlzheimer'sdisease（AD）.Gender，race，age，environmentalfactorsandgeneticfactorswerethesignificantfactorsaffectingtheincidenceofPD.TheincidenceofPDiscloselyrelatedtogeneticpolymorphisms.InChinesepopulation，LRRK2geneR1628P（c.G4883C）variantandG2385R（c.7153）variantincreasetheriskofPDbytwoand3.9times，respectively.Inaddition，GBAgenemutationisthebiggestriskfactorforPD，andincreasestheriskofPDby7-10times.

Keywords：Parkinson'sdisease;Riskfactors;LRRK2gene;GBAgene

1.帕金森病簡介

帕金森?。≒D）是除了阿爾茨海默?。ˋD）以外的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙，同時(shí)患者伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動癥狀。PD的神經(jīng)病理改變主要是以黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性、缺失，神經(jīng)膠質(zhì)增生，神經(jīng)元α-突觸蛋白（α-Syn）沉積和出現(xiàn)路易小體（LB）為特征。

在我國65歲以上人群中的PD患病率為1.17%，與歐美發(fā)達(dá)國家相似，這一比例在75歲以上的人群中上升到3%，因此帕金森病已成為我國現(xiàn)代社會嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一。

2.PD的風(fēng)險(xiǎn)因素

PD是除了AD以外最常見的神經(jīng)退行性疾病。性別是PD的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，男性和女性的比率大約為3：2。種族也是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，在美國，西班牙裔人種的發(fā)病率最高，其次是非西班牙裔白人、亞洲人和黑人。年齡是PD的最大的風(fēng)險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)PD的發(fā)病率和患病率隨著年齡而增長。隨著人口老齡化和預(yù)期壽命的增長，預(yù)計(jì)到2030年P(guān)D的患者將增加超過50%。

除了性別、種族、年齡外，PD的其它風(fēng)險(xiǎn)因素包括有環(huán)境因素，對30個(gè)不同的潛在環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行的Meta分析，發(fā)現(xiàn)了11個(gè)顯著影響PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素，依次是農(nóng)藥暴露、顱腦損傷、農(nóng)村生活、β受體阻斷劑使用、農(nóng)業(yè)職業(yè)和井水飲用。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了降低PD風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境因素，如吸煙、咖啡、非甾體類抗炎藥物的使用、鈣通道阻滯劑使用和酒精。

遺傳學(xué)家建議在有家族史或震顫史的PD患者中尋找與患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的因素。研究發(fā)現(xiàn)了許多單基因與PD患病有關(guān)，編碼α-突觸核蛋白的SNCA基因是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的與遺傳性PD相關(guān)的基因。LRRK2和Parkin基因突變在顯性、隱性遺傳的PD中是最常見的，而編碼β-葡糖腦苷脂酶的GBA基因突變是PD的最大的風(fēng)險(xiǎn)因素。

PD的風(fēng)險(xiǎn)是多方面的，是在各種因素復(fù)雜的相互作用下產(chǎn)生的，例如，暴露于農(nóng)藥百草枯和歷史的頭部損傷的協(xié)同作用，增加患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步的研究已經(jīng)確定環(huán)境因素與遺傳因素共同作用，如，咖啡降低PD的風(fēng)險(xiǎn)是與CYP1A2或者GRIN2A基因SNP有關(guān)。此外，SNCA基因啟動子區(qū)的Rep1的多態(tài)性與PD患者腦損傷有關(guān)。對這些風(fēng)險(xiǎn)因素及其相互作用的研究有利于對致病機(jī)制的闡明，生物標(biāo)志物的鑒定和個(gè)體化治療。

3.PD的遺傳學(xué)研究

3.1與PD有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因

隨著基因組學(xué)和遺傳信息學(xué)的發(fā)展，越來越多的基因被發(fā)現(xiàn)與PD有關(guān)。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的基因是SNCA，它是與常染色體顯性遺傳的PD相關(guān)。SNCA的突變包括錯(cuò)義突變、基因位點(diǎn)的增多，這些變化導(dǎo)致α-突觸核蛋白的聚集。雖然SNCA突變相關(guān)的PD比較少，但是從SNCA基因突變引起PD的病例中發(fā)現(xiàn)了路易體和突起的主要成分-α-突觸核蛋白。此外，這一發(fā)現(xiàn)使得越來越多的與PD相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)。其中SNCA，LRRK2，VPS35，EIF4G1，DNAJC13和CHCHD2與常染色體顯性遺傳PD發(fā)病相關(guān);而parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6和FBXO7與常染色體隱性遺傳PD發(fā)病相關(guān)。LRRK2是編碼富含亮氨酸重復(fù)激酶2，與細(xì)胞的多個(gè)過程有關(guān)，包括軸突生長和突觸形態(tài)、膜運(yùn)輸、細(xì)胞自噬和蛋白質(zhì)的合成等。研究發(fā)現(xiàn)在LRRK2基因中至少有8個(gè)致病的突變與PD有關(guān)，主要集中在蛋白的催化結(jié)構(gòu)域中。與PD有關(guān)的其它基因還有C9orf72、POLG1、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B等。

3.2LRRK2基因與PD

在導(dǎo)致常染色體顯性遺傳PD的基因中，LRRK2突變致使患者產(chǎn)生PD的情況最為常見，可導(dǎo)致大約7%家系遺傳PD和一部分散發(fā)的PD。與其他突變導(dǎo)致早發(fā)或非典型性病理特征PD的基因不同，LRRK2突變導(dǎo)致遲發(fā)和原發(fā)性PD。

LRRK2基因又稱PARK8基因，位于染色體12q12，全長144kb，含有51個(gè)外顯子;該基因編碼LRRK2蛋白（又稱dardarin蛋白或富亮氨酸重復(fù)激酶2）。LRRK2蛋白是由2527個(gè)氨基酸組成，屬于ROCO蛋白家族，雖然LRRK2蛋白的精確生物學(xué)功能還正在研究中，但有研究表明，LRRK2蛋白至少參與部分細(xì)胞功能，例如神經(jīng)突觸的生長、維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定、囊泡的運(yùn)輸、自噬蛋白的降解以及自身免疫系統(tǒng)。此外，在大鼠神經(jīng)元方面的實(shí)驗(yàn)中也顯示LRRK2在神經(jīng)突觸形態(tài)調(diào)節(jié)中存在一定的作用。

LRRK2基因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，功能多，突變率高，而且不同的突變位點(diǎn)位于不同結(jié)構(gòu)域，突變類型和頻率具有明顯的區(qū)域和種族差異性。在新加坡和中國臺灣地區(qū)研究中發(fā)現(xiàn)G2385R與中國PD密切相關(guān)。Mata等對臺灣地區(qū)的一個(gè)家族性PD家系研究中首先發(fā)現(xiàn)了G2385R（7153G>A）突變，位于WD40區(qū)域，隨后在中國大陸（10%）、新加坡（7.27%）、日本（11.6%）、韓國（8.9%）也發(fā)現(xiàn)G2385R突變與亞洲人的PD密切相關(guān)。R1628P突變是近些年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)突變位點(diǎn)，與G2385R類似，位于COR區(qū)域，其攜帶者以雜合狀態(tài)為主，是散發(fā)性PD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。與G2385R不同的是，在亞洲其他種族中未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)突變，因此被認(rèn)為是中國漢族人群PD特異性的。進(jìn)一步研究表明，R1628P可以增加LRRK2激酶的活動及髓鞘蛋白的磷酸化，導(dǎo)致亞洲人晚發(fā)PD發(fā)生。

1.1GBA基因與PD

PD病人中有5%-10%存在GBA基因突變，但不同人群（種族）PD病人GBA基因突變類型和突變頻率有所差異。最初認(rèn)為GBA雜合突變不會致病，但后來研究GD患者中的PD患者和雜合子攜帶者發(fā)現(xiàn)，雜合子具有發(fā)展為PD的風(fēng)險(xiǎn)。雜合子在80歲時(shí)有10-30%的可能性發(fā)展為PD，這一概率比非攜帶者高了20倍，并且5-25%的PD患者攜帶有GBA基因的突變，所以GBA突變是PD患病的最大的風(fēng)險(xiǎn)因素。

許多研究證實(shí)了GBA與PD患病的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)在猶太人群中GBA突變更為普遍，其中最為常見的是N370S和L444P突變，在15%的PD中發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)突變，在正常人群中僅僅3%有這兩個(gè)突變。而在非猶太人群中，分別在3%PD人群和1%正常人群中發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)突變，但是對GBA基因進(jìn)行測序之后，這些突變在PD中增加到7%，而正常人群中增加到3%。研究也表明GBA的突變會增加7-10倍的PD風(fēng)險(xiǎn)。在中國人群中有報(bào)道GBAL444P突變與PD相關(guān)。GBA基因L444P突變是中國人群PD的危險(xiǎn)因素之一。

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