黃荷 孟圓 肖子成 王英子

摘要：肝癌是最常見的原發(fā)性惡性腫瘤之一，是欠發(fā)達(dá)國家男性癌癥患者死亡的第二大原因。肝癌起病隱匿，病情發(fā)展快，患者診斷明確時大多己經(jīng)喪失接受切除、移植等根治的機(jī)會。隨著科技發(fā)展，中草藥治療肝癌的研究日漸增多。眾多研究顯示黃芪多糖對腫瘤具有顯著抑制作用。該文就近年來黃芪多糖在肝癌方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為黃芪多糖的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：黃芪多糖;肝癌;進(jìn)展

【中圖分類號】R932【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2107-2306（2019）05-140-02

黃芪多糖（Astragaluspolyaaccharidcs，APS）是黃芪的主要天然活性成分，是APSI、II和III的混合物。APSI是一種由D-葡萄糖、D-半乳糖和L-阿拉伯糖組成的雜糖，摩爾比為1.75：1.63：1，平均分子量為36.3kDa。APSII和III主要是與α-（1→4）-D-糖苷鍵結(jié)合的高分子量的右旋糖酐組成，平均分子量分別為12.3kDa和34.6kDa[1]。近年來，研究表明黃芪多糖具有多種生物學(xué)活性，包括抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗糖尿病等[2]。

肝癌是最常見的原發(fā)性惡性腫瘤之一，約90%的原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）。盡管在早期診斷、靶向治療、免疫治療、個性化治療以及綜合性患者護(hù)理方面取得了很大的進(jìn)展，但是肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）預(yù)后仍遠(yuǎn)不令人滿意。肝癌發(fā)病隱匿，病情發(fā)展快，70%以上的病人已經(jīng)到了腫瘤晚期而不能采用手術(shù)切除的方法，放療對控制晚期肝癌有著顯著的療效，但是由于放射線損傷和患者肝臟耐受性問題，并不能達(dá)到理想的治療效果。中藥具有低毒、副作用少等特點，逐漸成為抗腫瘤的研究熱點。本研究就近年來黃芪多糖在肝癌方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為黃芪多糖的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是一種受多種基因調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡已成為腫瘤治療的研究熱點之一。黃芪多糖能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抑制腫瘤作用。Huang等發(fā)現(xiàn)肝癌組織中Notch1的mRNA和蛋白表達(dá)明顯高于正常組織，黃芪多糖能濃度依賴性降低mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。黃芪多糖能夠調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因（Bcl-2和Bax）和蛋白酶（caspase-3和caspase-8）的表達(dá)，Notch1敲減后可降低凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)和增加促凋亡基因Bax的表達(dá)而顯著提高H22細(xì)胞凋亡，表明黃芪多糖可通過抑制Notch1的表達(dá)誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡。呂君等研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖處理HepG2細(xì)胞，可濃度依賴性、時間依賴性提高HepG2細(xì)胞凋亡率，升高Caspase-3活性，升高cleavedCaspase-3蛋白表達(dá)，降低Bcl-2蛋白、β-catenin、c-myc和CyclinD1mRNA及蛋白表達(dá)，結(jié)果表明黃芪多糖可通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路抑制凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)HepG2細(xì)胞凋亡。

2調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

2.1調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平

白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）、干擾素（Interferon，INF）等是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的作用。腫瘤患者的免疫功能下降，可引起IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)減少和IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子表達(dá)增加。黃芪多糖能逆轉(zhuǎn)腫瘤患者血清中細(xì)胞因子水平，可提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)自身抗腫瘤能力。Tian等研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖聯(lián)合阿霉素組中荷瘤小鼠IL-1α、IL-2、IL-6、TNF-α的表達(dá)顯著升高，而IL-10的表達(dá)顯著降低，可劑量依賴性下調(diào)MDR1mRNA的表達(dá)。Yang等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖處理H22荷瘤小鼠，可使小鼠體重、脾臟/胸腺指數(shù)及吞噬功能明顯改善，促進(jìn)血清中IL-2、IL-12和TNF-α的分泌，降低IL-10分泌。Lai等[30]研究表明黃芪多糖能顯著抑制肝癌H22細(xì)胞的生長，顯著提高小鼠脾臟和胸腺指數(shù)，提高小鼠血清中的IL-2、IL-6和TNF-α濃度。

2.2調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能

細(xì)胞免疫是機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的主要形式。黃芪多糖可活化B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、刺激NK細(xì)胞增殖并提高其活性，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的功能，以及誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞分化成熟，從而增強(qiáng)其抗原提呈能力，產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答。Yu等發(fā)現(xiàn)黃芪醇溶性多糖能夠降低白細(xì)胞總量（尤其是中性粒細(xì)胞），提高巨噬細(xì)胞的胞飲能力、淋巴細(xì)胞（包括T細(xì)胞和B細(xì)胞）的增殖能力和NK細(xì)胞的殺傷活性。Li等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子表達(dá)對Th1細(xì)胞因子的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫功能，恢復(fù)免疫抑制能力。

Li等發(fā)現(xiàn)含硒黃芪根多糖能減少移植H22腹水肝癌細(xì)胞小鼠CD4+T細(xì)胞凋亡，改善小鼠腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬功能以及血清中細(xì)胞因子失調(diào)，從而增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的殺傷活性。Liu等發(fā)現(xiàn)黃芪冷水溶性多糖可通過促進(jìn)肝癌細(xì)胞H22荷瘤小鼠巨噬細(xì)胞胞飲作用、自然殺傷細(xì)胞殺傷活性及外周血T淋巴細(xì)胞亞群百分率等途徑抑制腫瘤生長，提高機(jī)體免疫功能。

3輔助其他化療藥物

黃芪多糖不僅可直接作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抑瘤作用，還可通過聯(lián)合其他化療藥物而發(fā)揮抗癌作用，增強(qiáng)西藥抗腫瘤作用，同時降低化療藥的毒副作用。陳瑾歆等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖聯(lián)合斑蝥酸鈉處理HepG2細(xì)胞，細(xì)胞凋亡最明顯，且聯(lián)合處理組Bcl-2表達(dá)受到明顯抑制，提示黃芪多糖可提高斑蝥酸鈉對HepG2細(xì)胞抑制效果。黃宏思等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖與順鉑聯(lián)合用藥組的H22肝癌荷瘤小鼠的平均瘤重明顯低于順鉑單用組，此外，聯(lián)合用藥組小鼠毒副反應(yīng)明顯降低，生存質(zhì)量明顯提高。提示黃芪多糖聯(lián)合順鉑可顯著降低荷瘤小鼠平均瘤重以及毒副反應(yīng)，提高抑瘤率。Tian等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可增加某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑的細(xì)胞毒性。黃芪多糖可增加細(xì)胞內(nèi)羅丹明-123的滯留，降低細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白流出功能，下調(diào)P-糖蛋白和MDR1mRNA的表達(dá)，從而增強(qiáng)H22/ADM細(xì)胞的化療敏感性。

4小結(jié)

目前，腫瘤是危害人類健康的主要疾病之一，而腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素參與、多基因改變、多步驟演進(jìn)的復(fù)雜過程。針對惡性腫瘤的治療，放療、化療是常用的有效手段，然而其缺乏選擇性，不僅殺死腫瘤細(xì)胞，也會殺傷正常細(xì)胞，產(chǎn)生毒副作用;此外，腫瘤對化療藥物會產(chǎn)生多藥耐藥性，也會造成療效不佳。于是，黃芪多糖作為抗癌藥逐漸引起人們的關(guān)注。黃芪多糖安全高效、毒副作用小，具有抗腫瘤效應(yīng)，眾多研究均表明黃芪多糖可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞調(diào)亡、提高機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)其他化療藥物敏感性以及降低其毒副作用等。然而，由于中藥成分的多樣性，目前的研究還不能全面、深入地闡釋黃芪多糖抗腫瘤機(jī)制。但是，從目前研究結(jié)果來看，黃芪多糖在抗肝癌方面的顯示出了巨大的潛力和廣闊的前景，隨著其抗肝癌機(jī)制的深入研究，將為黃芪多糖應(yīng)用于臨床治療肝癌提供更加充分的理論依據(jù)，使黃芪多糖抗腫瘤的臨床應(yīng)用得以進(jìn)一步拓展。

參考文獻(xiàn)

[1]呂君，朱鵬飛，劉艷民，等.黃芪多糖通過Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡研究[J].中草藥，2018，49（21）：5155-5160.

[2]陳瑾歆，何軍，張娟娟，等.黃芪多糖對人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（1）：124-126.