蘆志偉 孫浩 李瑩 肖蘢珂 董艷 劉愛娜 趙振宇

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)藥索馬魯肽對(duì)比安慰劑或其他降糖藥治療2型糖尿病的療效和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館，檢索時(shí)限為自建庫(kù)起至2018年9月，收集索馬魯肽（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑或其他降糖藥（對(duì)照組）治療2型糖尿病療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，使用Rev Man 5.3軟件對(duì)治療前后患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平及達(dá)標(biāo)率、空腹血糖（FPG）水平、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、體質(zhì)量、脈搏頻率水平、低血糖和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12項(xiàng)RCT，合計(jì)9 966例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組相比于對(duì)照組能更有效降低HbA1c水平[MD=-1.03，95%CI（-1.22，-0.85），P<0.001]和FPG水平[MD=-1.14，95%CI（-1.53，-0.76），P<0.001]，增加受試患者HbA1c達(dá)標(biāo)率[RD=0.40，95%CI（0.31，0.49），P<0.001]，同時(shí)還可降低收縮壓[MD=-2.61，95%CI （-3.23，-1.98），P<0.001]、舒張壓[MD=-0.56，95%CI（-0.96，-0.16），P=0.006]、BMI[MD=-1.25，95%CI（-1.51， -0.99），P<0.001]，減輕體質(zhì)量[MD=-3.60 ，95%CI（-4.24，-2.96），P<0.001]，增加脈搏頻率[MD=2.16，95%CI（1.51，2.81），P<0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；索馬魯肽的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率高于對(duì)照組[RD=0.20，95%CI（0.15，0.26），P<0.001]、低血糖事件的發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RD=0.00，95%CI（-0.01，0.02），P=0.44]。結(jié)論：索馬魯肽可明顯降低2型糖尿病患者的HbA1c、FPG、體質(zhì)量、血壓水平，增加脈搏頻率，提高服用患者的HbA1c達(dá)標(biāo)率；同時(shí)，雖然其致胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但不會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提示該藥具有較好的耐受性和安全性。

關(guān)鍵詞 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)藥；索馬魯肽；2型糖尿??；有效性；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Efficacy and Safety of Long-acting GLP-1 Receptor Agonist Semaglutide for Type 2 Diabetes： A Systematic Review

LU Zhiwei1，SUN Hao2，LI Ying1，XIAO Longke1，DONG Yan1，LIU Aina1，ZHAO Zhenyu1（1.Dept. of Pharmacy， Research Institute of Endocrinology， Metabolic Diseases Hospital of Tianjin Medical University/Key Lab of Hormones and Development， Ministry of Public Health， Tianjin 300070， China；2.Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Tianjin Institute for TCM， Tianjin 300020， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of long-acting glucagon like peptide-1 （GLP-1） receptor agonist Semaglutide vs. placebo or other glucose-lowering drugs in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and to provide evidence-based reference for T2DM in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane library， randomized controlled trials （RCT） about Semaglutide （trial group） vs. placebo or other glucose-lowering drugs （control group） in the treatment of T2DM were selected during the establishment of database to Sept. 2018. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed for HbA1c level and compliance rate， fasting plasma glucose （FPG） level， systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure （DBP）， body mass index （BMI）， body weight pulse frequency level， the incidence of hypoglycemia and gastrointestinal reaction by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 12 RCTs involving 9 966 patients were included. The results of Meta-analysis showed that compared with control group， trial group could effectively decrease the levels of HbA1c [MD=-1.03， 95%CI（-1.22，-0.85）， P<0.001] and FPG [MD=-1.14， 95%CI（-1.53，-0.76）， P<0.001]， increase compliance rate of HbA1c [RD=0.40， 95%CI（0.31，0.49）， P<0.001]， reduce SBP [MD=-2.61， 95%CI （-3.23， -1.98）， P<0.001] and DBP [MD=-0.56， 95%CI （-0.96， -0.16）， P=0.006]， decrease BMI [MD=-1.25， 95%CI （-1.51， -0.99）， P<0.001] and body weight [MD= -3.60， 95%CI（-4.24， -2.96）， P<0.001]， increase pulse frequency [MD=2.16， 95%CI （1.51， 2.81）， P<0.001]. The major adverse drug reactions were gastrointestinal reaction； the incidence of gastrointestinal reaction was higher than control group [RD=0.20， 95%CI（0.15，0.26）， P<0.001]， but there was no statistical significance in the incidence of hypoglycemia events between 2 groups [RD=0.00， 95%CI（-0.01，0.02）， P=0.44]. CONCLUSIONS： Semaglutide can significantly decrease HbA1c， FPG， body weight， blood pressure and increase pulse frequency in T2DM patients， and increase the compliance rate of HbA1c. Although the incidence of gastrointestinal reaction is higher than control group， but the risk of hypoglycemia is not higher， indicating Semaglutide is well tolerated and safe.

KEYWORDS Glucagon like peptide-1 receptor agonist； Semaglutide； Type 2 diabetes； Efficacy； Safety； Systematic review

2型糖尿病（T2DM）是由于人體內(nèi)胰島素分泌不足伴胰島素抵抗而引發(fā)的慢性進(jìn)行性疾病。隨著城市化、老齡化以及人們生活水平的不斷提高，我國(guó)T2DM的患病率至2013年已達(dá)10.4%，且呈逐年增加的趨勢(shì)[1]。T2DM通常伴隨一些慢性并發(fā)癥，較嚴(yán)重的為心血管疾??；此外，近來國(guó)內(nèi)外各大指南相繼更新，在T2DM選擇治療方案和個(gè)性化治療目標(biāo)時(shí)，已經(jīng)盡量將患者出現(xiàn)低血糖和增加體質(zhì)量作為重要的療效及安全性的考慮因素[2]。因此，同時(shí)具有以上作用特點(diǎn)的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)（GLP-1RA）類藥物越來越受到關(guān)注。

GLP-1RA類藥物以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌[3]，目前國(guó)內(nèi)上市的有艾塞那肽、利拉魯肽等短效制劑，需要每日皮下注射給藥1～2次，患者依從性較差。索馬魯肽作為每周注射1次的長(zhǎng)效GLP-1RA，已于2017年12月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療T2DM，其與天然胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）具有94%的結(jié)構(gòu)同源性，結(jié)構(gòu)與利拉魯肽相似[3]。半葡聚糖的GLP-1部分通過添加一個(gè)脂肪酸鏈和兩個(gè)氨基酸亞基進(jìn)行修飾，使半葡聚糖不容易被2肽激肽酶4（DPP-4）降解，因此穩(wěn)定性更高[4]。近年來，盡管國(guó)外對(duì)索馬魯肽臨床療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）不斷涌現(xiàn)，然而目前尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，且該藥在我國(guó)尚未上市。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)索馬魯肽對(duì)比安慰劑或其他降糖藥治療T2DM的有效性和安全性，以期為該藥今后在我國(guó)的上市和臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)外公開發(fā)表的RCT，語(yǔ)種限定為英文。

1.1.2 研究對(duì)象 患者年齡≥18歲并明確診斷為T2DM的患者，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者使用索馬魯肽，對(duì)照組患者使用安慰劑或其他降糖藥；療程≥12周；兩組患者均給予低蛋白飲食與合理運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：①糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)人數(shù)/受試總?cè)藬?shù)）；②糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；③空腹血糖（FPG）水平；④收縮壓（SBP）水平；⑤舒張壓（DBP）水平；⑥體質(zhì)量指數(shù)（BMI）水平；⑦體質(zhì)量水平；⑧脈搏頻率（每分鐘脈搏的搏動(dòng)次數(shù)）水平。安全性指標(biāo)：⑨胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率；⑩低血糖事件發(fā)生率。其中，①②③⑨為主要指標(biāo)，剩余為次要指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②綜述、簡(jiǎn)訊、報(bào)道、只有摘要無法獲得全文或重復(fù)的資料；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④無可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館。英文檢索詞為“Diabetes” “Diabetes mellitus” “Type 2 diabets mellitus” “DM” “T2DM” “Semaglutide” “Ozempic” “NN9936” “NN9935” “NN9934”（最后3項(xiàng)均為索馬魯肽前期試驗(yàn)的藥物編號(hào)）“Clinical trial” “Controlled clinical trial” “Randomized controlled trial”，檢索時(shí)限均為自建庫(kù)起至2018年9月。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)基本信息的提取并交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論或聽取第三方意見后解決。提取的信息包括：試驗(yàn)的基本情況、患者的基線指標(biāo)、干預(yù)措施、相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：1）隨機(jī)分配方法；2）是否實(shí)施分配隱藏；3）對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者是否采用盲法；4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；5）是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果——對(duì)于安全性問題（死亡等不良事件）、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道；6）是否存在其他偏倚——早停、基線不平衡等。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述 6 項(xiàng)作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“未知”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有分歧聽取第三方意見達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量采用均方差（Mean difference， MD） 和95% 置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，分類變量則采用危險(xiǎn)度差值（Risk difference，RD）和95%CI 表示。用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I 2<50%，說明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略，初檢得到文獻(xiàn)565篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)249篇，剩余316篇；通過閱讀題目和摘要排除278篇，剩余38篇；閱讀全文后排除26篇，最終納入12篇（項(xiàng)）RCT[5-16]，合計(jì)9 966例T2DM患者（說明：在進(jìn)行Meta分析時(shí)，由于部分患者被重復(fù)計(jì)算，故納入患者數(shù)不完全等于亞組患者數(shù)之和），納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

在此次納入的12項(xiàng)研究中，有11項(xiàng)描述了隨機(jī)分配的方法[5-14，16]；有11項(xiàng)報(bào)道了分配隱藏[6-8，10-16]；共5項(xiàng)研究采用了雙盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)[5-6，9-10，15]，其余7項(xiàng)則是開放性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)[7-8，11-14，16]；所有研究都進(jìn)行了完整的數(shù)據(jù)報(bào)道且無選擇性報(bào)道偏倚；其他偏倚來源均不清楚。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c達(dá)標(biāo)率 8項(xiàng)研究報(bào)道了5 838例患者治療前后HbA1c達(dá)標(biāo)率的變化[6-8，10-12，14-15]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I 2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組[RD=0.40，95%CI（0.31，0.49），P<0.001]。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，試驗(yàn)組給藥劑量為0.5 mg[RD=0.35，95%CI（0.24，0.47），P<0.001]、1.0 mg [RD=0.43，95%CI（0.31，0.56），P<0.001]時(shí)，HbA1c達(dá)標(biāo)率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖2。

2.3.2 HbA1c水平 10項(xiàng)研究報(bào)道了9 443例患者治療前后HbA1c水平的變化[5-8，10-12，14-16]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I 2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HbA1c水平低于對(duì)照組[MD=-1.03，95%CI（-1.22，-0.85），P<0.001]。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，試驗(yàn)組給藥劑量為0.5 mg[MD=-0.89，95%CI（-1.14， -0.64），P<0.001]、1.0 mg[MD=-1.15，95%CI（-1.41， -0.89），P<0.001]時(shí)，HbA1c水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖3。

2.3.3 FPG水平 7項(xiàng)研究報(bào)道了5 698例患者試驗(yàn)前后FPG水平的變化[6-7，11-12，14-16]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I 2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FPG水平低于對(duì)照組 [MD=-1.14，95%CI（-1.53，-0.76），P<0.001]。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，試驗(yàn)組給藥劑量為0.5 mg [MD=-0.97，95%CI（-1.61，-0.33），P<0.001]、1.0 mg [MD=-1.29，95%CI（-1.77，-0.81），P<0.001]時(shí)，F(xiàn)PG水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖4。

2.3.4 其他指標(biāo) 多項(xiàng)研究報(bào)道了患者試驗(yàn)前后SBP[6-7，10-12，14-15]、DBP[6-7，10-12，14-15]、BMI[6-7，10-12，14，16]、體質(zhì)量[5-12，14-16]和脈搏頻率[6-7，10-12，14，16]的變化。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的SBP水平[MD=-2.61，95%CI（-3.23， -1.98），P<0.001]、DBP水平[MD=-0.56，95%CI （-0.96，-0.16），P=0.006]、BMI水平 [MD=-1.25，95%CI （-1.51，-0.99），P<0.001]、體質(zhì)量水平[MD=-3.60 ，95%CI（-4.24，-2.96），（P<0.001）均低于對(duì)照組；脈搏頻率水平高于對(duì)照組[MD=2.16，95%CI（1.51，2.81），（P<0.001）。根據(jù)給藥劑量不同分別對(duì)不同指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果與總體Meta分析結(jié)果基本一致，但低劑量組（0.5 mg）索馬魯肽與對(duì)照組在降低DBP水平方面效果相當(dāng)[MD=-0.37，95%CI（-0.96，0.23），P=0.23]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

2.3.5 安全性評(píng)價(jià) 9項(xiàng)研究[5-8，10-12，14-15]報(bào)告了低血糖事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.44，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低血糖事件的發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RD=0.00，95%CI（-0.01，0.02），P=0.44]，詳見表2。各組研究中主要不良反應(yīng)均為胃腸道不適，共納入11項(xiàng)研究[5-15]，各研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I 2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RD=0.20，95%CI（0.15，0.26），P<0.001]。根據(jù)對(duì)照組干預(yù)措施不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，索馬魯肽與其他GLP-1RA在胃腸不良反應(yīng)的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RD=0.05，95%CI（0.00，0.11），P=0.05]，但高于安慰劑、口服降糖藥和甘精胰島素（P<0.01），詳見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析

以HbA1c達(dá)標(biāo)率為指標(biāo)進(jìn)行倒漏斗圖分析。結(jié)果顯示，漏斗圖分布不對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)可能存在比較大的偏倚及臨床異質(zhì)性，詳見圖6。

采取將各研究逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)將各項(xiàng)結(jié)果逐一剔除后與之前結(jié)果沒有差異，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。HbA1c達(dá)標(biāo)率的倒漏斗圖見圖6。

3 討論

相關(guān)指南建議，對(duì)大多數(shù)非妊娠成年T2DM患者，合理的HbA1c控制目標(biāo)為<7%[1，17]。本次Meta分析的研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組相比于對(duì)照組能更有效降低HbA1c、FPG水平；增加受試患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率，顯示索馬魯肽具有良好、穩(wěn)定的治療效果。值得注意的是，納入的2項(xiàng)研究[11，14]結(jié)果顯示，對(duì)比同為GLP-1RA類藥物的艾塞那肽和杜拉糖肽，索馬魯肽降低HbA1c、FPG的療效更優(yōu)。其可能的原因如下：首先，短效GLP-1RA主要通過抑制胃排空來降低患者餐后血糖，而長(zhǎng)效GLP-1RA則是通過對(duì)胰高血糖素和胰島素分泌的調(diào)控作用來降低空腹血糖[18]；此外，索馬魯肽還可以通過減輕體質(zhì)量進(jìn)而改善患者體內(nèi)胰島B細(xì)胞功能并增加胰島素敏感性[19]，從而增強(qiáng)其降血糖的作用。心血管病變是T2DM患者發(fā)病率最高的并發(fā)癥，也是其死亡的主要原因。在>65歲的T2DM患者中，分別有68%和16%死于心肌梗死和卒中，糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)不容忽視[20-21]。到目前為止，利拉魯肽和恩格列凈是已經(jīng)被證實(shí)的具有明確心血管獲益的降糖藥[22-23]，而本次Meta分析結(jié)果表明，盡管會(huì)導(dǎo)致脈搏頻率的增加，索馬魯肽在降低患者SBP、DBP、BMI、體質(zhì)量等方面均有良好效果。且Marso SP[5]研究的結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，索馬魯肽組3項(xiàng)主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降，提示索馬魯肽有望成為第2個(gè)具有心血管獲益的GLP-1RA類藥物。

安全性方面，納入的研究中索馬魯肽低血糖和胰腺炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率很低。其中，低血糖的發(fā)生率約為8%，與其他GLP-1RA相似，并沒有顯著高于安慰劑和其他降糖藥物；急性胰腺炎則僅有18名治療組患者被報(bào)道。各研究中報(bào)道最多的均為胃腸道不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率約為45%，與其他GLP-1RA相似，但高于安慰劑、甘精胰島素和口服降糖藥；但其癥狀程度一般較輕，以惡心、嘔吐、腹瀉為主，且可以隨時(shí)間自行緩解，顯示該藥較好的耐受性和治療安全性。研究還發(fā)現(xiàn)，索馬魯肽可能會(huì)增加患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率、降低鼻咽炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其原理和作用機(jī)制目前尚不明確，尚需更大樣本的RCT加以驗(yàn)證。

本次納入的12項(xiàng)研究質(zhì)量相對(duì)較高，結(jié)果較可靠，且對(duì)藥物各個(gè)治療、安全性指標(biāo)分成不同劑量的亞組進(jìn)行了較為詳細(xì)的分析，但仍存在一些局限性。首先，部分Meta分析中數(shù)據(jù)存在較大的異質(zhì)性，其原因可能如下：（1）各項(xiàng)研究的基線特征是不一樣的，包括受試者的基本情況、持續(xù)時(shí)間，如Marso SP[5]研究中的受試者年齡較大、療程較長(zhǎng)，如將其剔除則HbA1c水平結(jié)果的異質(zhì)性顯著降低。（2）各研究中對(duì)照組的藥物各不相同，如Aroda VR[7]對(duì)照組使用的是甘精胰島素，其降低FPG的效果會(huì)優(yōu)于安慰劑及口服降糖藥。（3）聯(lián)合治療方案也不相同，部分研究聯(lián)用了其他口服降糖藥或胰島素，另一部分則采用了單藥治療方案[10，16]。正因?yàn)檫@些混淆因素的存在，盡管筆者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果的異質(zhì)性仍無法消除。其次，倒漏斗圖結(jié)果亦顯示，本研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，其原因包括：索馬魯肽上市時(shí)間不長(zhǎng)，進(jìn)入臨床時(shí)間短，相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)還較少，且質(zhì)量參差不齊；僅納入已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，可能會(huì)導(dǎo)致某些有意義的研究被排除；部分研究[8-9]中納入人群的例數(shù)較少；Marso SP[5]研究中的部分主要結(jié)局指標(biāo)無法從文章中提取，嘗試聯(lián)系作者無果等，這些均可能是偏倚產(chǎn)生的原因。此外，筆者也曾根據(jù)對(duì)照組藥物的不同，將各組研究分為安慰劑、口服降糖藥、胰島素、其他GLP-1RA等4個(gè)亞組對(duì)各主要指標(biāo)進(jìn)行Meta分析；但因各亞組納入的研究數(shù)太少（數(shù)量均<5），故本文沒有采用該方法進(jìn)行分組，提示當(dāng)前仍需要開展更多設(shè)計(jì)良好的RCT試驗(yàn)對(duì)索馬魯肽的臨床效果加以驗(yàn)證。最后，本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)全部來自于國(guó)外，尚缺少索馬魯肽在我國(guó)T2DM患者中應(yīng)用的情況和數(shù)據(jù)。

綜上所述，索馬魯肽作為每周注射1次的新型GLP-1受體激動(dòng)劑，可以明顯改善T2DM患者的血糖、體質(zhì)量和血壓，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。雖然胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但癥狀一般較輕，患者有很好的耐受性和依從性，如能解決好價(jià)格問題，臨床應(yīng)用會(huì)有很好的前景。考慮到本次Meta分析的結(jié)果可能受到各方面的潛在的限制和干擾，有待在我國(guó)開展大樣本、多中心、設(shè)計(jì)良好的RCT研究加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-10-22 修回日期：2018-11-27）

（編輯：劉明偉）