韓淑琴　王俊

摘 要：在進(jìn)行手性藥物分離的過(guò)程中，常見的方式有三種，包含物理拆分法、生物拆分法以及化學(xué)拆分法。在本研究中，主要是對(duì)手性藥物分離方式進(jìn)行了分析，并且分析了國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究，采用了不同的方法，分析別手性藥物分離技術(shù)進(jìn)行了展望和分析。

關(guān)鍵詞：手性藥物;分離;方法;進(jìn)展

一、物理拆分法

物理拆分法的原理是不同對(duì)映異構(gòu)體存在的物理差異，例如溶解度和密度等，采用物理方式進(jìn)行拆分的方式。然而，對(duì)映體有著很相似的化學(xué)性質(zhì)，因此，利用這種簡(jiǎn)單的方式分離很難取得理想的分離效果，常常需要使用一些現(xiàn)代化設(shè)備才能夠完成高分離。在對(duì)映異構(gòu)體分離中，現(xiàn)代色譜分離的應(yīng)用有著很多的優(yōu)勢(shì)，常用的分離技術(shù)包括：超臨界流體色譜（SFC）、高效液相色譜（HPLC）和高速逆流色譜（HSCCC）等.

（一）色譜分離法

1.超臨界流體色譜

超臨界流體色譜技術(shù)是在上個(gè)世紀(jì)的八十年代發(fā)展起來(lái)的，主要是用超臨界流體做流動(dòng)相，使用流動(dòng)相實(shí)施分離分析的方式。在超臨界流體色譜技術(shù)中，既有氣相色譜和液相色譜的性質(zhì)，并且能夠針對(duì)沸點(diǎn)高和容易揮發(fā)的樣品進(jìn)行分析，這也是氣相色譜無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。并且其分析速度比較快。和一般的色譜分離比起來(lái)，手性色譜法主要是固定相特點(diǎn)，并且在流動(dòng)相中需要保持其中一相為手性相，這樣能夠在不同的固定相中，讓手性藥物存在不同吸附力，并且保持溶解度不同，從而完成對(duì)映異構(gòu)體有效的分離過(guò)程。

2.高效液相色譜

在當(dāng)前使用的色譜分析方法中，高效液相色譜是利用最為普遍的，同時(shí)也是使用最廣的，在分離中，其方式有兩種，分別是直接法和間接法。直接法也就是手性固定相法和手性流動(dòng)相添加劑法。

在手性對(duì)映體的分離中，高效液相色譜法有十分廣泛的應(yīng)用，并且其分離的效果好，純度高，但是對(duì)流動(dòng)相的要求很高，另外，因?yàn)镠PLC發(fā)展早，因此技術(shù)比較成熟，因此在進(jìn)行手性藥物分離中，常常有著十分重要的應(yīng)用。

3.高速逆流色譜

該技術(shù)主要是在高效液相色譜技術(shù)上發(fā)展來(lái)的，和其不同的是該技術(shù)使用螺旋柱色譜柱，并且能夠進(jìn)度高速離心運(yùn)動(dòng)。在螺旋色譜柱中，添加的兩相不相容，并且密度一個(gè)大一個(gè)小，在對(duì)映體中分配系數(shù)也不同，使用螺旋柱運(yùn)動(dòng)能夠利用離心力完成分離操作。

和其他方法比起來(lái)，高效逆流色譜有著很多的優(yōu)勢(shì)，例如分離效果更好，在樣品之間沒(méi)有吸附和變性等等，并且能夠?qū)崿F(xiàn)材料和溶劑的節(jié)約，使用螺旋柱運(yùn)動(dòng)的方式提高了分離的效率和水平。

（二）毛細(xì)管電泳分離法

該方法主要是針對(duì)樣品中的離子之間的不同分配系數(shù)，利用電流完成對(duì)樣品的分離過(guò)程。該方法是原理是手性藥物對(duì)映體和固定相產(chǎn)生的包合物不同，在對(duì)映體中間，其包合物穩(wěn)定性也不同，因此，在電流效果下破壞掉穩(wěn)定性差的包合物，在流動(dòng)相中，定性好的包合物就能夠流出并完成分離過(guò)程。

毛細(xì)管電泳法包含著不同的分離模式：例如毛細(xì)管區(qū)帶電泳（CZE）和毛細(xì)管等電聚焦（CIEF）以及毛細(xì)管電色譜（CEC）和毛細(xì)管凝膠電泳（CGE）等等。在最近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)，在手性藥物分離中，新發(fā)展毛細(xì)管微乳電動(dòng)色譜（MEEKC）的應(yīng)用前景很廣。并且在使用過(guò)程中，毛細(xì)管電泳分離法有著多種分離方法，成本低廉，并且有著很高的分離效率等等，已經(jīng)被普遍應(yīng)用在實(shí)踐中，并且發(fā)揮著重要的作用。

（三）結(jié)晶法

結(jié)晶法主要是針對(duì)外消旋混合物，利用結(jié)晶方法實(shí)現(xiàn)有效的分離。在外消旋混合物中，對(duì)映體的不同也有著不同熔點(diǎn)，因此在利用結(jié)晶法時(shí)，不用進(jìn)行添加劑的添加，就可以對(duì)外消旋體實(shí)現(xiàn)有效的拆分。操作過(guò)程是：選擇外消旋混合物過(guò)飽和溶液，將某一種對(duì)映體晶種加入其中，就能夠得到該對(duì)映體。在工業(yè)中，按照不同的操作方式，能夠?qū)⒃摲椒ǚ殖赏瑫r(shí)結(jié)晶法和有擇結(jié)晶法。

二、化學(xué)拆分法

化學(xué)拆分法主要是在外消旋混合物中，進(jìn)行手性添加劑的添加，常常選擇的添加劑為手性酸和手性堿。手性添加劑能夠和外消旋混合物對(duì)映體產(chǎn)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體混合物，在物理性質(zhì)上，非對(duì)映異構(gòu)體混合物有著很大的差別，利用其物理差異，能夠在結(jié)晶法的輔助下，實(shí)現(xiàn)有效的分離，因此，這也就是間接結(jié)晶法。

在實(shí)際中，化學(xué)拆分法雖然十分容易操作，但是存在著明顯的局限性，并且在選擇的拆分劑和溶劑中常常存在很大的盲目性，拆分劑的比較昂貴等，這都顯著了其廣泛應(yīng)用。

三、生物拆分法

在生物拆分法的利用中，主要包含兩種方式，即生物酶分離法和生物膜分離法。

（一）生物酶分離法

該方法的使用原理是應(yīng)用酶在和手性藥物進(jìn)行特異性結(jié)合之后，能夠完成分離。生物酶本身有四維空間結(jié)構(gòu)，并且空間結(jié)構(gòu)不同，其藥物的結(jié)合位點(diǎn)也各不相同。分析酶活性中心可知，其結(jié)構(gòu)是不對(duì)稱的，這也是酶特異性對(duì)手性藥物進(jìn)行識(shí)別的前提，能夠在結(jié)構(gòu)不同的情況下，有不同的結(jié)合能力，利用該性質(zhì)實(shí)現(xiàn)藥物的有效分離。

（二）生物膜分離法

該技術(shù)方式主要原理是膜孔徑可以篩分藥物分子，并且在生物膜的表層中，有生物分子，這就使得藥物分子在金國(guó)膜孔時(shí)，能夠被生物分子特異性進(jìn)行識(shí)別，只有被識(shí)別的才可能透過(guò)膜孔，其他則需要留在一側(cè)，這樣實(shí)現(xiàn)生物分離。在當(dāng)前，利用該技術(shù)時(shí)候常常需要進(jìn)行手性拆分劑的添加。膜分離技術(shù)屬于新興的技術(shù)，因此關(guān)于該技術(shù)的研究依然是在初期，然而在該技術(shù)的應(yīng)用中其連續(xù)性強(qiáng)，并且能量低，使其逐漸成為大家研究的重點(diǎn)。并且和其他的方法比起來(lái)，生物分離法污染少，十分容易操作，相信以后會(huì)得到廣泛的應(yīng)用。

四、結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，只有不斷增強(qiáng)手性藥物的分離純化，才能夠提高其藥物效果，減少副作用的產(chǎn)生，保障用藥安全。在當(dāng)前，應(yīng)用在工業(yè)生產(chǎn)的分離方法有著不同的優(yōu)勢(shì)，并且其使用的范圍也都不相同，并且不同方式有著不同的問(wèn)題和不足之處，怎樣提高分離效果，增強(qiáng)分離的效率，并且在工業(yè)生產(chǎn)中保證無(wú)污染，提高經(jīng)濟(jì)效益，這是當(dāng)前面臨的重要課題。在藥物分離過(guò)程中，利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行技術(shù)的模擬能夠促進(jìn)手性分離技術(shù)的應(yīng)用，促進(jìn)技術(shù)的發(fā)展，這也將是以后研究的重點(diǎn)領(lǐng)域和方向。

參考文獻(xiàn)

[1]劉文強(qiáng)，李莉.手性藥物及其中間體拆分方法的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2018，53（01）：37-46.

[2]鐘春素，楊華.手性藥物分析方法研究進(jìn)展[J].湖南農(nóng)業(yè)科學(xué)，2017（11）：113-115+118.

[3]李英杰，趙楠，高立娣，劉樹仁，徐蕾.色譜技術(shù)在手性藥物拆分中的應(yīng)用進(jìn)展[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2017，29（11）：1622-1627.