吳耿茂，吳義強(qiáng)，洪卓周，李梓瑞，鄧曉瑋，林志斌 （. 廣東省揭陽(yáng)市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東揭陽(yáng) 5000；. 廣東省揭陽(yáng)市人民醫(yī)院風(fēng)濕腎內(nèi)科，廣東揭陽(yáng) 5000；. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院惠亞醫(yī)院內(nèi)科一區(qū)，廣東惠州 5608；. 廣東省肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕科，廣東肇慶 5600）

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是發(fā)展至終末期腎病(ESRD)的主要原因。DN的發(fā)生發(fā)展與血糖控制不良、血脂異常、高血壓、糖基化終末產(chǎn)物累積、蛋白激酶C激活、多元醇通路表達(dá)上升、炎癥和氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)[1]。ω-3脂肪酸是多元不飽和脂肪酸，具有調(diào)節(jié)代謝、抗炎和抗氧化應(yīng)激作用[2-3]。然而，目前ω-3脂肪酸在DN患者中的作用尚未明確。本研究擬通過(guò)探討ω-3脂肪酸對(duì)DN患者血糖、血脂、促炎因子和氧化應(yīng)激因子的影響，為臨床上ω-3脂肪酸在DN患者中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取3家醫(yī)院2011年1月1日－2017年12月31日DN患者66例，均符合以下入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18 歲；(2)尿蛋白>0.3 g/d[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)服用ω-3脂肪酸；(2)糖尿病未經(jīng)控制，包括糖化血紅蛋白(HbA1c)>7.5%、空腹血糖(FPG)> 7 mmol/L和餐后2 h血糖> 10 mmol/L；(3)正在服用華法林；(4)患有惡性腫瘤；(5)肝功能不全；(6)嚴(yán)重心肺功能不全；(7)吸煙。所有患者均簽署相關(guān)知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。66例通過(guò)隨機(jī)數(shù)字法分成對(duì)照組和觀察組，每組33例。兩組患者年齡、性別、糖尿病類(lèi)型、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、患病時(shí)間、接受胰島素治療比例、接受降脂治療比例、HbA1c、Ccr和UAER的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

對(duì)照組患者接受控制血糖、控制血壓和飲食療法等DN常規(guī)治療，觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，連續(xù)12 周服用亞麻油 1 000 mg/d。記錄兩組患者年齡、性別、BMI、糖尿病類(lèi)型等一般資料。分別在治療前和治療后12 周對(duì)空腹患者抽取10 mL靜脈血，1 500 r/min離心20 min后進(jìn)行檢測(cè)。兩組患者FPG、空腹胰島素(FINS)、甘油三酯、膽固醇、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐、尿素氮(BUN)、尿蛋白排泄率(UAER)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等常規(guī)指標(biāo)可通過(guò)醫(yī)院檢驗(yàn)科獲得，一氧化氮(NO)、總抗氧化能力(tTAC)、谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)等指標(biāo)通過(guò)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)獲得(試劑盒均為美國(guó)Cell Signaling Technology公司)。通過(guò)Cockroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率(Ccr)，男性Ccr=[(140－年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol/L)]，女性Ccr=[(140－年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol/L)]×0.85[5]。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-B)=20×FINS/(FPG－3.5)和胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)(QUICKI)= 1/(lgFINS + lgFPG)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以±s表示，采用(配對(duì))t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組間治療前的FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-B、QUICKI、甘油三酯、VLDL、LDL和HDL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者治療前后的FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-B、QUICKI、甘油三酯、VLDL、LDL和HDL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組的FINS、HOMAIR、HOMA-B、甘油三酯、VLDL和LDL低于治療前和對(duì)照組治療后(P<0.01或0.05)，QUICKI高于對(duì)照組治療后(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者炎癥及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組間治療前的hs-CRP、NO、TAC、GSH、MDA、肌酐、BUN水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者治療前后的hs-CRP、NO、TAC、GSH、MDA、肌酐、BUN水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組患者h(yuǎn)s-CRP、NO和MDA低于治療前和對(duì)照組治療后(P<0.01或0.05)，TAC和GSH高于治療前和對(duì)照組治療后(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

3 討論

目前，我國(guó)ESRD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，DN是其重要原因[6]。代謝異常、炎癥和氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。此外，DN還與心血管疾病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，因此，延緩DN疾病發(fā)展對(duì)個(gè)人和社會(huì)均具有重要意義[7]。ω-3脂肪酸包含了植物來(lái)源的亞麻酸和魚(yú)油來(lái)源的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)[8]。盡管亞麻油不含EPA和DHA，卻富含它們的前體亞麻酸[9]。攝入ω-3脂肪酸對(duì)2型糖尿病、肥胖癥和妊娠期糖尿病患者(GDM)的代謝具有調(diào)節(jié)作用[10-11]，且可降低GDM和惡病質(zhì)患者體內(nèi)炎癥及氧化應(yīng)激水平[2-3]，說(shuō)明其對(duì)DN的疾病發(fā)展具有潛在的抑制作用。

表2 兩組患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)的比較 (±s，n=33)

表2 兩組患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)的比較 (±s，n=33)

與同組治療前比較：aP<0.01，bP<0.05；與同時(shí)期對(duì)照組比較： cP<0.01，dP<0.05

指標(biāo) 對(duì)照組 觀察組FPG/(mg/dL)FINS/(pmol/L)HOMA-IR HOMA-B QUICKI甘油三酯/(mg/dL)總膽固醇/(mg/dL)VLDL/(mg/dL)LDL/(mg/dL)HDL/(mg/dL)治療前128.64±8.62 115.85±10.24 6.15±0.65 59.46±6.06 0.31±0.02 179.52±16.85 165.52±8.65 35.64±3.35 84.15±7.56 44.85±3.11治療后128.32±8.52 113.21±9.85 6.11±0.71 58.85±6.13治療前129.26±8.55 118.37±10.58 6.18±0.68 59.16±5.85治療后126.61±9.01 100.52±9.51ac 5.52±0.62ac 42.13±5.53ac 0.31±0.020.32±0.030.33±0.03c 176.32±16.52 163.85±8.94 36.12±3.52 83.56±7.46 44.58±3.23 180.65±17.16 163.93±9.13 36.01±3.62 83.85±7.85 44.52±3.32 ad 165.74±16.68 152.15±8.42ac 32.25±3.05ac 75.52±7.16ab 43.21±3.17

表3 兩組患者炎癥及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較(±s，n=33)

表3 兩組患者炎癥及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較(±s，n=33)

與同組治療前比較：aP<0.01，bP<0.05；與同時(shí)期對(duì)照組比較：cP<0.01，dP<0.05

指標(biāo) 對(duì)照組觀察組治療后hs-CRP NO/(μmol/L)TAC/(mmol/L)GSH/(μmol/L)MDA/(μmol/L)肌酐/(mg/dL)BUN/(mg/dL)治療前2868.85±312.55 60.52±6.68 1358.65±105.25 610.29±55.84 2.55±0.31 125.53±10.61 25.61±3.06治療后2794.62±305.69 59.68±7.13 1362.82±115.37 613.42±56.85 2.53±0.33 127.31±13.35 25.05±3.11治療前2816.95±321.36 61.05±6.85 1364.85±112.46 606.34±60.61 2.58±0.35 124.64±11.49 25.87±3.13 2556.31±285.65ac 55.62±6.34ad 1458.67±118.85ac 669.66±57.73ac 2.31±0.28 125.69±12.29 25.64±3.32 ac

機(jī)體內(nèi)循環(huán)水平的ω-3脂肪酸和T2DM發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[12-13]。有文獻(xiàn)報(bào)道ω-3脂肪酸可提高女性超重患者的胰島素敏感性[14]。Hutchins等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病前期的超重或肥胖患者服用12 周亞麻油可降低機(jī)體內(nèi)FINS水平，提高胰島素敏感性。Samimi等[11]發(fā)現(xiàn)GDM患者服用6 周 ω-3脂肪酸酸1000 mg/d后FINS顯著降低。本文同樣發(fā)現(xiàn)DN患者服用12周ω-3脂肪酸1000 mg/d后血漿FINS水平、HOMA-IR和HOMA-B降低，QUICKI升高，說(shuō)明DN患者服用12周ω-3脂肪酸后胰島素敏感性顯著提高，與上述研究結(jié)果相符，ω-3脂肪酸可能通過(guò)降低核轉(zhuǎn)錄因子κB激活水平從而改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[16]。而B(niǎo)arre等[17]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者服用高劑量ω-3脂肪酸后血糖相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯變化，但其研究中ω-3脂肪酸服用劑量為10 g/d，劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常規(guī)的服用劑量，可能會(huì)對(duì)相關(guān)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響。

Nogueira等[18]發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者服用3個(gè)月ω-3脂肪酸后血甘油三酯水平顯著降低。本文同樣發(fā)現(xiàn)DN患者服用12周ω-3脂肪酸可顯著降低機(jī)體甘油三酯、VLDL和LDL水平，說(shuō)明ω-3脂肪酸對(duì)DN患者血脂水平具有積極的調(diào)控作用，與Nogueira等研究結(jié)果相符。ω-3脂肪酸可能通過(guò)改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和活動(dòng)，調(diào)控脂質(zhì)介質(zhì)和脂肪酸基因表達(dá)水平等機(jī)制降低患者血脂水平[19]。然而，長(zhǎng)期血液透析患者服用120 d亞麻油 2 g/d后甘油三酯水平無(wú)顯著改變[17]，研究結(jié)果差異可能與長(zhǎng)期血液透析患者機(jī)體甘油三酯水平較低有關(guān)。

Jamilian等[2]發(fā)現(xiàn)GDM患者服用6 周ω-3脂肪酸后血清hs-CRP和MDA水平顯著降低。本文同樣發(fā)現(xiàn)DN患者服用12周ω-3脂肪酸后hs-CRP、NO和MDA水平降低，TAC和GSH水平升高。而Kontogianni等[20]現(xiàn)正常年輕成人服用6周亞麻油15 mL/d后CRP水平無(wú)顯著變化。Cunnane等[21]發(fā)現(xiàn)正常年輕成人服用4周亞麻油后氧化應(yīng)激產(chǎn)物——脂質(zhì)過(guò)氧化物水平無(wú)顯著變化。但上述研究對(duì)象均為正常成人，體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激基礎(chǔ)水平較低，要得出服用ω-3脂肪酸后的顯著性變化需要更大的樣本量。

綜上所述，DN患者服用12 周ω-3脂肪酸可顯著改善胰島素抵抗，降低體內(nèi)血脂、炎癥和氧化應(yīng)激水平，值得在臨床上推廣。