李 強(qiáng)，魏曉晨，陳 凡

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192 )

硼替佐米是第一個(gè)用于治療多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的蛋白酶抑制劑，尤其在治療復(fù)發(fā)MM時(shí)較傳統(tǒng)治療藥物有更加突出的優(yōu)勢(shì)[1]。但是有很多臨床證據(jù)表明，在應(yīng)用硼替佐米治療后發(fā)生帶狀皰疹(VZV)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增高，這不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且還導(dǎo)致治療計(jì)劃的推遲或劑量強(qiáng)度的降低，從而嚴(yán)重影響MM的治療[1,2]。最近有研究報(bào)道,使用抗病毒藥物對(duì)硼替佐米致VZV有明顯的防治作用[3]，但是相關(guān)研究大多是小樣本試驗(yàn)，質(zhì)量參差不齊，目前缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。因此，本研究采用Meta法系統(tǒng)評(píng)價(jià)抗病毒藥物預(yù)防MM患者使用硼替佐米致VZV的療效，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Libraries、CNKI、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限從建庫(kù)到2019年3月。中文檢索詞：多發(fā)性骨髓瘤、帶狀皰疹、硼替佐米、抗病毒藥物、預(yù)防、阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋等。英文檢索詞：multiple myeloma，herpes zoster，varicella zoster virus，bortezomib，antivirals，antiviral drug，prophylaxis，prevent，acyclovir，valacyclovir，penciclovir，famciclovir，etc。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled tries，RCTs)或隊(duì)列研究，語(yǔ)言限中、英文；②研究對(duì)象為MM患者；③對(duì)照組接受含硼替佐米的化療方案，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用抗病毒藥物預(yù)防或者兩組均接受抗病毒藥物預(yù)防，但預(yù)防方案不同；④結(jié)局指標(biāo)為VZV發(fā)生率和疾病完全緩解率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身對(duì)照試驗(yàn)；②潛在其他病毒感染，例如EB病毒、CMV病毒等；③結(jié)局指標(biāo)無(wú)VZV發(fā)生率；④數(shù)據(jù)無(wú)法提取。

1.2資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如有不同意見(jiàn)，通過(guò)討論解決。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)RCT的方法學(xué)質(zhì)量[4]；采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評(píng)價(jià)隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量[5]，從人群選擇、組間可比性及結(jié)局測(cè)量3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為9分，0～4分為低質(zhì)量，5～9分為高質(zhì)量。

1.3統(tǒng)計(jì)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)分析研究間異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類(lèi)變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果在森林圖中列出。繪制漏斗圖來(lái)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)及手工初檢獲得436篇文獻(xiàn)，去重后得到187篇。閱讀文題及摘要，初步篩選出文獻(xiàn)13篇。進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)[6-10](3篇隊(duì)列研究[6-8]、2篇RCT[9,10])，其中3篇英文文獻(xiàn)[6-8]，2篇中文文獻(xiàn)[9,10]。

2.2研究的基本特征 納入5個(gè)研究[6-10]，共包括患者385例。有1個(gè)研究[8]設(shè)有兩個(gè)對(duì)照組，對(duì)其進(jìn)行兩兩拆分。3個(gè)研究[6-8]評(píng)價(jià)阿昔洛韋預(yù)防硼替佐米致VZV的療效；1個(gè)研究[9]評(píng)價(jià)伐昔洛韋的預(yù)防療效；1個(gè)研究[10]比較伐昔洛韋間斷使用和連續(xù)使用的療效。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況

注：①VZV發(fā)生率；②疾病完全緩解率；B±D：硼替佐米±地塞米松；PTD±A：硼替佐米+地塞米松+沙利度胺±吡柔比星；BD：硼替佐米+地塞米松；BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松；VTD：硼替佐米+地塞米松+沙利度胺；PAD：硼替佐米+地塞米松+多柔比星；連續(xù)給藥：化療同時(shí)口服抗病毒藥物，直至硼替佐米所有療程結(jié)束；間斷給藥：化療同時(shí)口服抗病毒藥物，化療間歇期停藥

2.3研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 2個(gè)RCT[9,10]均提及采用隨機(jī)分組，但均未描述具體的隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法的實(shí)施情況。3個(gè)隊(duì)列研究[6-8]的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1抗病毒藥物與對(duì)照組(無(wú)任何預(yù)防措施)比較

2.4.1.1VZV發(fā)生率 共納入5個(gè)研究，包括365例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.05, 95%CI(0.01, 0.15)，P<0.000 01]。見(jiàn)圖1。

圖1 抗病毒藥物組與對(duì)照組VZV發(fā)生率的Meta分析

2.4.1.2疾病完全緩解率 共納入3個(gè)研究，包括162例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.08, 95%CI(0.55, 2.10)，P=0.83]。見(jiàn)圖2。

圖2 抗病毒藥物組與對(duì)照組疾病完全緩解率的Meta分析

2.4.2亞組分析 低劑量阿昔洛韋(200 mg/d)組與對(duì)照組(無(wú)任何預(yù)防措施)比較。2個(gè)研究[6,7]考察了低劑量阿昔洛韋預(yù)防硼替佐米致帶狀皰疹的療效，共包括203例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.04, 95%CI(0.01, 0.23)，P=0.000 2]。見(jiàn)圖3。

圖3 低劑量阿昔洛韋(200 mg/d)組與對(duì)照組VZV發(fā)生率的Meta分析

2.4.3伐昔洛韋間斷給藥與連續(xù)給藥比較 僅1個(gè)研究[10]比較了伐昔洛韋間斷給藥與連續(xù)給藥在預(yù)防VZV方面的療效差異，共包括31例患者，結(jié)果顯示兩組患者治療期間均未出現(xiàn)VZV，表明兩種給藥方式預(yù)防療效相當(dāng)。

2.5發(fā)表偏倚分析 在以抗病毒藥物預(yù)防VZV發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)的5個(gè)研究中，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)SE(logRR) 作為縱坐標(biāo)，以各研究的效應(yīng)量RR的對(duì)數(shù)值logRR作為橫坐標(biāo)繪制漏斗圖。見(jiàn)圖4，可見(jiàn)圖形基本對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚可能性小。

圖4 抗病毒藥物預(yù)防VZV發(fā)生率的漏斗圖分析

3 討論

VZV是與硼替佐米相關(guān)的最重要并發(fā)癥之一[6]。硼替佐米致VZV活化的確切機(jī)制目前仍不明確，研究發(fā)現(xiàn)，MM患者應(yīng)用硼替佐米后淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生一系列改變，藥物通過(guò)阻斷NF-κB信號(hào)通路使Th1細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞減少，T細(xì)胞增生受抑制；其他參與免疫調(diào)節(jié)、抗原遞呈的免疫細(xì)胞如CD56+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞數(shù)量減少，樹(shù)突狀細(xì)胞活性降低。硼替佐米作用下患者的免疫缺陷狀態(tài)使VZV激活概率隨之增高[10]。 患者一旦VZV發(fā)病，時(shí)常伴有長(zhǎng)期的VZV后遺神經(jīng)痛，這將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此如何有效預(yù)防硼替佐米致VZV的發(fā)生有重要的臨床意義[9]。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，抗病毒藥物能有效降低VZV的發(fā)生率，較對(duì)照組(非預(yù)防組)減少95%，且兩組疾病完全緩解率無(wú)顯著性差異，提示臨床在硼替佐米治療同時(shí)加用抗病毒藥物能有效預(yù)防VZV的發(fā)生，且不影響化療療效。在安全性上，一方面臨床上抗病毒藥物引起的神經(jīng)毒性和腎毒性并不少見(jiàn)；另一方面MM疾病本身及硼替佐米均可導(dǎo)致神經(jīng)毒性的發(fā)生及腎功能損害。此外，對(duì)于腎功能損害的MM患者在使用抗病毒藥物時(shí)可能更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性，因此長(zhǎng)期使用抗病毒藥物預(yù)防有可能引起嚴(yán)重的腎毒性及神經(jīng)毒性[11]。由于抗病毒藥物的這些不良反應(yīng)一般都是劑量依賴(lài)型的，所以考察低劑量抗病毒藥物是否亦能有效預(yù)防硼替佐米致VZV的發(fā)生成為關(guān)鍵[6]。本研究亞組分析顯示，低劑量阿昔洛韋(200 mg/d)能有效降低VZV的發(fā)生率，較對(duì)照組(非預(yù)防組)減少了96%，且納入文獻(xiàn)均報(bào)道未出現(xiàn)與阿昔洛韋相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性較好。因此提示采用低劑量阿昔洛韋(200 mg/d)既能有效預(yù)防VZV的發(fā)生，又能使不良反應(yīng)發(fā)生的可能性降至最低。

除此之外，抗病毒藥物的給藥模式對(duì)于MM患者十分重要。目前臨床上一般采用連續(xù)給藥方式，即從硼替佐米化療開(kāi)始給予抗病毒藥物直至其所有療程結(jié)束。最近有研究報(bào)道[10]，正常劑量伐昔洛韋(300 mg/次，q 12 h)間斷給藥(即化療同時(shí)口服抗病毒藥物，化療間歇期停藥)與連續(xù)給藥在預(yù)防VZV發(fā)生方面的療效無(wú)顯著性差異，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)VZV，而間斷給藥對(duì)于患者的依從性和經(jīng)濟(jì)性會(huì)更好。因此使用抗病毒藥物間斷給藥預(yù)防似乎是一種新的嘗試。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，抗病毒藥物能有效預(yù)防MM患者使用硼替佐米致VZV的發(fā)生，降低VZV的發(fā)生率，且不影響化療療效。但本研究仍存在局限性，例如研究質(zhì)量不高，納入RCT只提及隨機(jī)，對(duì)隨機(jī)方法、盲法及分配隱藏均未描述；納入研究樣本量不大，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足，因此尚需大樣本的、多中心、高質(zhì)量的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。