張惠敏 任瑩璐 蘇聰平

摘要 心力衰竭（Heart Failure，HF）是各類心血管疾病的終末階段，近年來隨著高血壓、冠心病等心血管疾病發(fā)病率的增加，最終發(fā)展為心力衰竭的人群也逐漸龐大。氧化應激（Oxidative Stress，OS）是指體內氧化與抗氧化作用失衡，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物，對機體產生一種負面作用。大量研究證明，氧化應激在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。通過探討氧化應激反應在心力衰竭中的作用機制，為預防及治療心力衰竭提供新的思路及研究方向。

關鍵詞 心力衰竭;氧化應激;中醫(yī)藥;作用機制;抗氧化;心血管疾病

心力衰竭（Heart Failure，HF）指的是由于心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎性反應等任何原因引起的心肌損傷，造成心肌結構和功能的變化，最后導致心臟功能不足以維持心室泵血或充盈功能低下的復雜綜合征。近年來，盡管心力衰竭的病理生理學和治療方法取得了進展，但這種疾病全球發(fā)病率和死亡率并沒有下降，仍然是一項重大的公共衛(wèi)生負擔，對醫(yī)療保健成本產生巨大影響[1]。心力衰竭首次入院后患者的預后仍然很差，據首次住院時死亡率為2% ～17%，5年內死亡率超過50%[2]。心力衰竭的主要原因是心肌梗死（Myocardial Infarction，MI），高血壓，心肌病和心臟瓣膜病等心血管疾病[3]。心肌梗死后，心臟通常通過“心臟重塑”的病理生理過程進行調整，其涉及心肌細胞的結構和功能以及非梗死心肌中的細胞外基質的變化。這些變化導致心臟的形狀和體積以及進行性心室擴張和泵功能受損的顯著改變[4-5]。免疫激活，炎性反應，氧化應激，線粒體生物能量學改變和自噬被認為是該過程中重要的病理生理事件。對于這些復雜病生理過程的進一步研究，可能成為緩解心力衰竭過程的重要環(huán)節(jié)。

氧化應激（Oxidative Stress，OS）是指由于氧自由基（Oxygen Free Radical，OFR）過量生成和（或）細胞內抗氧化防御系統(tǒng)受損，導致氧自由基及其相關代謝產物過量聚集，從而對機體造成損傷[6]。經典的氧化應激被定義為活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）（包括超氧自由基、過氧化氫、羥自由基）的內源性生成和細胞內潛在的抗氧化能力（包括過氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧還原蛋白）之前的平衡破壞[7]。過量的ROS引起細胞功能障礙，蛋白質和脂質過氧化以及DNA損傷，并且可能導致不可逆的細胞損傷和死亡，這涉及了廣泛的病理性心血管疾病基礎。ROS直接與膜脂質，蛋白質和核酸反應，通過細胞凋亡和壞死引起細胞功能障礙和死亡。ROS也可以作為觸發(fā)促炎細胞因子產生的信號分子。心臟細胞中ROS的潛在來源包括：黃嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶，脂氧合酶，環(huán)氧合酶，細胞色素P-450 s，一氧化氮合酶，過氧化物酶，線粒體呼吸鏈和其他血紅蛋白等[8]。

本文對心力衰竭中氧化應激的產生和中醫(yī)藥干預心血管疾病中氧化應激機制研究進行整理分類，以期為今后中醫(yī)藥在心血管領域藥物的氧化應激研究進一步拓展和開發(fā)。

1 黃嘌呤氧化還原酶

黃嘌呤氧化還原酶是體內核酸代謝中一重要的酶，廣泛分布于人體心、肺、肝等組織細胞質內，是心血管疾病中ROS產生的主要來源之一。黃嘌呤氧化還原酶包含黃嘌呤脫氫酶（XDH）和黃嘌呤氧化酶（XOD）2種分子形式，兩者參與了次黃嘌呤和黃嘌呤向尿酸轉變的反應，組成性的XDH以NAD+為其主要的電子受體，誘導性的XOD可向分子氧傳輸電子，并將1單位底物催化成為4單位的ROS[9]。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，XOD發(fā)揮正性調節(jié)的作用，心功能的降低的過程中，XOD活性顯著增強、蛋白負荷增加，在XOD作用下身體各器官的嘌呤被大量的分解成為尿酸，而在這一生物反應過程中ROS的表達過量增加[10-12]。

張曉暉等觀察了從蓮房、藕節(jié)中提取的蓮房原花青素對大鼠心肌缺血再灌注損傷模型的保護機制。給予心肌損傷造模后大鼠蓮房原花青素后，檢測發(fā)現冠脈流量和心率恢復明顯，心肌超微結構的病理變化改善、心肌酶CK釋放減少，而此時XOD活性受到抑制，MDA的含量也顯著減少，說明蓮房原花青素有可能通過抑制XOD的活性，阻斷氧自由基的來源而對心功能起到保護作用[13]。楊艷研究了紅花、黃芩、金銀花等10種中藥醇提物均能不同程度地提高X/XOD氧化損傷的心肌細胞中GSH-Px、SOD的活性，減少釋放LDH、降低MDA的含量，提高細胞存活率。提示紅花、黃芩、金銀花等10種中藥醇提物能減輕心肌細胞的X/XOD損傷，其機制可能去與增強心肌中內源性抗氧化酶的活性、清除氧自由基，抑制脂質過氧化從而減少對生物膜的損傷，保護心肌細胞有關[14]。李立為等研究了參附注射液對心肺復蘇后大鼠心肌重建的作用機制，研究發(fā)現參附注射液可以改善心肺復蘇后心功能不全癥狀，其機制與通過提高心肌中SOD含量，使MDA、XOD活性顯著降低從而降低氧化應激反應、改善對臟器的損傷有關[15]。

2 NADPH氧化酶

還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX），首先發(fā)現于炎性反應進程中的中性粒細胞和巨噬細胞，以上2種細胞是發(fā)生氧化爆發(fā)，產生大量具有細胞毒性的ROS進而形成機體抵抗病原體的第一道防線[16]。在心肌細胞中，NADPH氧化酶異常激活生成過量ROS介導了心肌的氧化損傷。NADPH氧化酶至少由5個亞基組成，其中具有氧化酶活性的膜蛋白2個、具有調節(jié)功能的胞質蛋白3個，在還原輔助因子NADPH/NADH的參與中，酶復合物可以催化O2發(fā)生單電子還原反應形成O2-[9]。在心血管系統(tǒng)中NADPH氧化酶活性介導的ROS調控氧化應激，參與包括心力衰竭、高血壓、動脈粥樣硬化、心肌肥厚等多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[17]。NADPH氧化酶的2個重要亞基NOX2和NOX4，是心肌細胞中ROS的主要來源，通過調節(jié)氧化還原敏感信號通路從而調控NADPH氧化酶活性，干預ROS過量增多可能是防治心血管疾病的途徑之一[18]。

朱慧民等觀察了紅豆杉多糖對心肌缺血-再灌注損傷（MIRI）模型心肌損傷作用及其對心肌中NADPH氧化酶、SOD、MDA的影響，得出結論紅豆杉多糖可能通過降低心肌組織NADPH氧化酶NCF-47K mRNA表達，升高SOD活性，減少氧自由基對心肌細胞的損傷從而減輕缺血再灌注導致的心肌損傷[19]。茶多酚是茶葉中多酚類物質的總稱，徐彤彤等探討了茶多酚對力竭運動小鼠心肌組織中活性氧影響及機制，結果發(fā)現茶多酚能夠抑制NOX4含量，減少ROS的過量增多，可能與其具有防止力竭運動后心肌損傷、保護心肌功能的作用相關[20]。從九里香葉中提取的黃酮類化合物-九里香葉總黃酮，鄒敬韜研究了其對高糖高脂飲食伴小劑量鏈脲佐菌素誘導大鼠糖尿病心肌病與高糖誘導H9c2心肌細胞凋亡的影響，結果顯示九里香葉總黃酮對糖尿病心肌病具有保護作用，其機制可能與調節(jié)NADPH氧化酶p47phox等抑制氧化應激損傷誘導的心肌細胞凋亡有關[21]。

3 線粒體

線粒體（Mitochondrion，Mit）又被稱為“細胞能量加工廠”，在真核細胞中主要負責了細胞能量的產生，并對細胞信號調節(jié)控和細胞凋亡等調節(jié)起重要調控作用。除了產生能量以外，線粒體也是產生活性氧的主要場所之一，線粒體電子傳遞鏈通過NADPH脫氫酶（復合體I）和琥鉑酸脫氫酶（復合體II）將電子傳遞給輔酶Q，從而形成還原型輔酶Q（QH2），這一過程產生了質子動力勢。不完全還原的輔酶Q是一種自由基，可將O2還原為O2-，這種氧的“漏出”是ROS的重要來源，這種現象的發(fā)生與心力衰竭時氧化應激水平的增高密切相關[9]。ROS本身誘導線粒體產生更多ROS的現象稱為ROS誘導的ROS釋放（ROS-induced ROS Release，RIRR）[22]。氧化應激可引起線粒體DNA蛋白質和脂質等的損害，加重或參與了高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病的病理過程。

趙明奇等驗證了阿霉素性心力衰竭心肌細胞中膜脂質過氧化反應增強，線粒體存在明顯的氧化應激反應，然而將阿霉素誘導的心力衰竭大鼠給予中藥復方四逆湯之后，發(fā)現心肌細胞線粒體MDA的含量及腫脹程度明顯降低，ATP酶活力也顯著增高，從而得出結論四逆湯可以通過改善線粒體功能，減輕氧化損傷，保護心肌組織[23]。姜黃素是從中藥姜黃中提取的一種酚性色素，余薇成功的制備了2型糖尿病大鼠心肌病模型，研究了姜黃素對2型糖尿病大鼠心肌病的保護作用，糖尿病心肌病組大鼠部分肌絲溶解斷裂，線粒體腫脹變性，局部或整個線粒體嵴斷裂出現溶解和空泡化，而給予姜黃素后大鼠心肌纖維結構基本正常，線粒體輕度腫脹，可見少數肌絲斷裂，心肌損傷明顯減輕，結合其他研究結果得出，姜黃素改善糖尿病心肌病的作用機制可能與抑制心肌纖維化、氧化應激、炎性反應以及細胞凋亡途徑有關[24]。方顯明等將安心顆粒給予心力衰竭大鼠觀察其干預情況，發(fā)現安心顆?？梢陨哐錝OD含量，降低MDA水平，增加心肌細胞線粒體的數量及減少心肌細胞線粒體損害，抑制細胞凋亡，從而得出結論安心顆粒改善心力衰竭大鼠的心功能的作用機制可能與減輕氧化應激損傷、保護心肌細胞線粒體結構與功能、抑制心肌細胞凋亡等有關[25]。

4 有機分子及神經激素

在生物體中，諸如去甲腎上腺素、腎上腺素、半胱氨酸、肌紅蛋白等有機分子及神經激素能夠發(fā)生非酶性的自身氧化反應，這一過程也可能促進體內的產生過量的ROS。腎上腺素能神經激活導致的心肌損傷機制之一就是去甲腎上腺素和腎上腺素被氧化成為腎上腺素紅和O2-[26]。另一方面，半胱氨酸和谷胱甘肽等巰基化合物可以產生自身氧化反應從而形成O2-，而在鐵類的過度金屬的催化下，這種反應更是加重了O2-的生成。同時，肌紅蛋白自身氧化的過程也伴隨著O2-的釋放，肌紅蛋白能夠由氧合肌紅蛋白發(fā)生自身氧化為高鐵繼紅蛋白，這一過程可能是肌紅蛋白濃度較高的情況下，心室肌細胞內ROS的另一個重要來源[27]。

郭潔文等研究了三七總皂苷對心梗后心室重構大鼠抗氧化及改善心肌形態(tài)學作用，三七總皂苷可通過顯著降低MDA、肌紅蛋白，提高谷胱甘肽過氧化物酶、一氧化氮含量、抑制脂質過氧化反應，減輕病鼠心肌細胞的病理損傷，減輕心肌肥大與改善心室重構[28]。金賽研究了姜黃素對鎘致心臟損傷的保護作用及機制，鎘損傷能夠導致谷胱甘肽、過氧化氫酶、SOD活性的降低，氧化產物MDA及一氧化氮的含量增加，而在姜黃素的作用下谷胱甘肽、過氧化氫酶、SOD活性顯著升高，減少了MDA、一氧化氮的產生，得出結論：姜黃素通過降低脂質過氧化程度、一氧化氮水平等提高心臟的總抗氧化能力，抑制了脂質代謝的紊亂，對心臟起到保護作用[29]。林童俊對五味子酚和丹酚酸A作用于氧自由基致大鼠心肌線粒體損傷的保護作用進行了研究，結果顯示五味子酚和丹酚酸A可抑制半胱氨酸引起的大鼠心臟、肝臟線粒體脂質過氧化（MDA生成），同時保護因脂質過氧化而失活的線粒體ATP酶活力[30]。

5 小結與展望

通過調研大量的基礎及臨床研究發(fā)現，氧化應激作為心血管系統(tǒng)疾病的主要發(fā)病機制之一，直接或間接的導致了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程，它可以誘發(fā)心肌損傷、心室重構、細胞凋亡等病生理過程，加速心力衰竭進展，中醫(yī)藥干預心力衰竭的氧化應激的機制研究也日漸增多[31-32]。近年來，中醫(yī)藥憑借其多成分、多靶點和低不良反應等特點，受到廣大研究者的關注[33-34]。大量研究證明，中醫(yī)藥在抑制氧化應激誘導的高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病、神經退行性疾病等損傷中表現出多環(huán)節(jié)、多途徑的特點[35-37]。

綜上所述，氧化應激的對心血管疾病的干預機制已為廣大中醫(yī)藥學者所認可，眾多研究已經表明黃嘌呤氧化還原酶、NADPH氧化酶、線粒體及有機分子及神經激素共同在心血管疾病中參與了氧化應激反應，在中醫(yī)藥的干預下，部分中藥復方或單體有效抑制ROS的過量產生，緩解氧化應激反應，進而可延緩心血管疾病進程。氧化應激的病理生理過程相對復雜，多種信號分子參與其中，相互影響，形成多靶點交錯反應的網絡系統(tǒng)，現代研究對心血管疾病中氧化應激的病生理機制雖有了長足的進展，但還需要研究者采取更新的技術和方法，進一步深入的探討與研究其復雜的機制。希望在針對于氧化應激開發(fā)出可靠、有效的藥物及方法來治療心血管疾病的進程中，中醫(yī)藥能發(fā)揮其多成分多靶點的特性，進一步緩解心血管疾病的危害。

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（2018-09-12收稿 責任編輯：王明）