查德華 王芳 汪偉

摘要 目的：探討我院制劑白竭散對混合痔術(shù)后創(chuàng)面愈合的促愈作用及對創(chuàng)面肉芽組織中EGF（表皮細胞生長因子）、VEGF（血管內(nèi)皮細胞生長因子）表達的影響。方法：選取2018年10月至2018年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的混合痔患者80例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組予以常規(guī)熏洗、復(fù)方黃柏洗劑清洗換藥，觀察組在常規(guī)換藥的基礎(chǔ)上予以白竭散干預(yù)治療，通過2種方法干預(yù)術(shù)后創(chuàng)面，觀察和探討白竭散促進混合痔術(shù)后創(chuàng)面愈合的臨床療效。結(jié)果：在治療前，2組EGF、VEGF表達水平和創(chuàng)面愈合面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，對照組EGF、VEGF表達水平均明顯高于治療前（P<0.05）;且觀察組明顯高于對照組（P<0.05）;觀察組創(chuàng)面愈合面積明顯低于對照組（P<0.05），且愈合速度高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：院內(nèi)制劑白竭散可縮短混合痔術(shù)后創(chuàng)面愈合時間;在混合痔術(shù)后創(chuàng)面肉芽組織中EGF、VEGF表達方面有明顯調(diào)節(jié)作用。

關(guān)鍵詞 白竭散;混合痔;EGF;VEGF;創(chuàng)面愈合

Abstract Objective：To explore the effect of Baijie Powder prepared by our hospital on the healing of wound healing after mixed hemorrhoids and the effect of EGF（epidermal growth factor）and VEGF（vascular endothelial growth factor）expression in wound granulation tissue.Methods：A total of 80 patients with mixed hemorrhoids admitted to the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from October 2018 to December 2018 were enrolled.The patients were divided into a control group and an observation group according to the random number table method，with 40 cases in each group.The control group was treated with conventional fumigation and washing with compound Huangbai lotion，and the observation group was treated with Baijie Powder on the basis of routine dressing.Two kinds of methods were used to intervene the postoperative wounds.The clinical effect of Baijie Powder on improving wound healing after mixed hemorrhoid surgery was observed and explored.Results：Before treatment，there was no significant difference in the expression of EGF，VEGF and wound healing area between the 2 groups（P>0.05）.After treatment，the expression levels of EGF and VEGF in the control group were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.The observation group was significantly higher than the control group（P<0.05）.The wound healing area of the observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05），and the healing rate was higher than that of the control group（P<0.05）.Conclusion：The in-hospital preparation of Baijie Powder can shorten the healing time of wounds after mixed hemorrhoids surgery.It has a significant regulatory effect on the expression of EGF and VEGF in the granulation tissue of the wound after mixed hemorrhoids surgery.

Key Words Baijie Powder; Mixed hemorrhoids; EGF; VEGF; Wound healing

中圖分類號：R269;R657.1+8 文獻標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.032

混合痔，也被稱為里外痔。主要表現(xiàn)為肛門同側(cè)齒線上下，由于靜脈曲張造成的無明顯分界和內(nèi)外相連的痔病類疾病。其直腸上下靜脈叢同時曲張形成靜脈團塊。痔內(nèi)外的靜脈叢經(jīng)過曲張、擴大以及溝通吻合逐漸發(fā)展，進一步覆蓋括約肌間溝，讓外痔及內(nèi)痔部分變?yōu)橐粋€整體?；旌现潭嘁蛑蹦c末端黏膜下或肛管皮膚下靜脈叢擴張、屈曲而致病，好發(fā)于長期久站久坐及飲食習(xí)慣不良者[1]。長期坐立能夠增加下部靜脈回流的壓力，形成痔的基本條件為壓力所致直腸上下端的靜脈叢壁薄弱，最終造成直腸靜脈靜脈瓣損傷，生活中潛在的危險因素包括：腹內(nèi)壓上升、習(xí)慣性便秘、長期的飲酒、直腸慢性炎性反應(yīng)和辛辣飲食等?；旌现淌歉啬c疾病中最常見的一種，其發(fā)病率高達80%[2]。中醫(yī)學(xué)認為混合痔屬“里外痔”范疇，病者因濕熱風(fēng)毒下迫以致氣血瘀阻魄門，日久蘊結(jié)而生痔[3]。目前，臨床常采取手術(shù)方式治療混合痔，但因解剖位置的特殊性，常出現(xiàn)肛門疼痛、肛緣水腫、肛門狹窄等并發(fā)癥，延長創(chuàng)面愈合時間，治療效果不甚理想[4]。同時，患者排便時容易蹭擦傷口，進而愈合緩慢，給患者帶來了極大的痛苦[5]。

白竭散作為我院院內(nèi)特色制劑，由白及、龍血竭組成的中藥制劑。本人所在科室科研人員通過前期研究發(fā)現(xiàn)，白竭散在混合痔術(shù)后創(chuàng)面愈合方面有著明顯的促進作用。但對于其所發(fā)揮的機制仍不明確。筆者旨在探究創(chuàng)面愈合時間及創(chuàng)面肉芽組織中EGF、VEGF表達與白竭散之間的相關(guān)性。從醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)角度尋求白竭散能有效干預(yù)傷口愈合之理論證據(jù)。為白竭散在今后臨床上進一步推廣使用有著重要指導(dǎo)意義。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2018年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸診療中心收治的混合痔患者80例作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組40例。2組患者在年齡情況、性別組成等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 混合痔西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《痔臨床診治指南（2006）版》擬定混合痔診斷依據(jù)如下：定義：1）內(nèi)痔：肛墊的支持結(jié)構(gòu)、血管叢及動靜脈吻合發(fā)生的病理性改變和移位;2）外痔：齒狀線遠側(cè)皮下血管叢擴張、血流疲滯、血栓形成或組織增生;3）混合痔：內(nèi)痔通過豐富的靜脈叢吻合支和相應(yīng)部位的外痔相互融合。臨床表現(xiàn)：1）內(nèi)痔：出血、脫出或伴絞窄、嵌頓。出血特點是在蹲位排大便前后出血，呈手紙染血、滴血或噴射狀出血;脫出初期可以自行還納，后期往往需要用手還納;2）外痔：常表現(xiàn)為肛門不適、潮濕不潔、疼痛、痙癢及異物感，可伴發(fā)血栓形成及皮下血腫。炎性反應(yīng)往往伴有疼痛;3）混合痔：以出血、脫出、肛門疼痛為主要癥狀，若混合痔逐漸加重，繞肛門一周即為環(huán)狀混合痔。脫出痔塊若被痙攣的括約肌嵌頓、水腫不能還納，情況比較嚴(yán)重。

1.2.2 混合痔中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 所有研究對象均參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《痔、肛瘺、肛裂、直腸脫垂的診斷標(biāo)準(zhǔn)》中有關(guān)混合痔疾病診斷要求及標(biāo)準(zhǔn)[6]?；旌现蹋?）癥狀：便血、肛門腫物，可伴異物感、肛門墜脹、疼痛、局部分泌物或者痙癢;2）體征：位于齒線上下，表面為直腸黏膜和肛管皮膚所覆蓋。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合混合痔中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];本課題研究前期經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會倫理審查通過。年齡18～70歲;無手術(shù)禁忌證;所有研究對象術(shù)前通過積極溝通，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）既往接受過肛裂、瘺等手術(shù)尚未愈合者;2）有凝血功能障礙等手術(shù)禁忌證;3）妊娠及哺乳期婦女;4）傷口未愈合而停自行停止治療。

1.5 治療方法 術(shù)前清晨清潔灌腸1次，手術(shù)麻醉方式采用局部麻醉或腰硬聯(lián)合麻醉?；颊邤[左側(cè)臥位，肛周局部消毒，2組手術(shù)方式相同（均采用混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)）。術(shù)后第2天開始正常飲食（忌辛辣刺激飲食），有便意即解，便后予以痔瘺洗劑坐浴熏洗，復(fù)方黃柏洗劑擦洗換藥，創(chuàng)面完全愈合后停止換藥。對照組常規(guī)清潔創(chuàng)面后，僅用無菌凡士林紗條填塞創(chuàng)面;觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以白竭散均勻撒于無菌凡士林紗條（安徽省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院供應(yīng)室提供）上，塞至創(chuàng)面，無菌紗布外敷固定。每天清晨熏洗后換藥1次，15 d為1個療程。

1.6 觀察指標(biāo) 1）創(chuàng)面愈合時間：從手術(shù)日算起，直至到傷口完全愈合的天數(shù)（即創(chuàng)面上皮新鮮，創(chuàng)面覆蓋組織呈現(xiàn)完全上皮化）。2）檢測EGF、VEGF表達量：采用放射免疫法檢測，分別檢測治療前和治療后7 d混合痔患者創(chuàng)面組織中的EGF、VEGF表達量。3）創(chuàng)面愈合速度：于術(shù)后第7天計算創(chuàng)面愈合率。創(chuàng)面愈合率以手術(shù)第1天的創(chuàng)面面積（S）為基數(shù)，根據(jù)以下公式計算第7天的創(chuàng)面愈合率：第n天創(chuàng)面愈合率=（S-第n天創(chuàng)面面積）/S×100%。創(chuàng)面面積采用透明薄膜直接均勻敷貼于創(chuàng)面上（充分暴露創(chuàng)面），以細筆記號描繪創(chuàng)緣，再將薄膜鋪于心電圖掃描紙上，計算出具體數(shù)值。

1.7 標(biāo)本采集制作 術(shù)后第7天早晨換藥時，留取0.5 mm×0.5 mm新鮮肉芽組織，置于已經(jīng)編號的10%甲醛溶液試劑瓶，送安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科檢測。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，χ2檢驗用于計數(shù)資料，采用t檢驗進行組間比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后EGF的表達水平比較 通過檢測2組EGF表達水平結(jié)果顯示：在治療前，對照組EGF表達水平為（1.025±0.051），觀察組EGF表達水平為（1.034±0.045），2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在治療后，對照組EGF表達水平為（1.038±0.751），觀察組EGF表達水平為（1.381±0.076），觀察組EGF表達水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表2，圖1。

2.2 治療前后VEGF的表達水平比較 通過檢測2組VEGF表達水平結(jié)果顯示：在治療前，對照組VEGF表達水平為（1.195±0.078），觀察組VEGF表達水平為（1.215±0.065），2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在治療后，對照組VEGF表達水平為（1.029±0.065），觀察組VEGF表達水平為（1.454±0.082），觀察組VEGF表達水平明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3，圖2。

2.3 2組患者創(chuàng)面愈合速度比較 通過檢測2組創(chuàng)面愈合速度結(jié)果顯示：在治療前，對照組創(chuàng)面愈合面積為（2.118±0.078）cm2，觀察組創(chuàng)面愈合面積為（2.127±0.065）cm2，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在治療后，對照組創(chuàng)面愈合面積為（1.879±0.067）cm2，觀察組創(chuàng)面愈合面積為（1.637±0.073）cm2，觀察組創(chuàng)面愈合面積明顯低于對照組，表明觀察組愈合速度明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組的創(chuàng)面愈合率為37.45%，相較于對照組的25.73%，愈合改善作用更加顯著。見表4。

2.4 2組患者創(chuàng)面全部愈合時間比較 通過觀察2組創(chuàng)面愈合時間結(jié)果顯示：觀察組創(chuàng)面愈合時間（22.17±3.08）d，對照組為（27.97±6.02）d，觀察組明顯短于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

痔病早在《山海經(jīng)》中己有記載，是中醫(yī)學(xué)中最早記載的疾病之一[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，混合痔是軟靜脈腫塊，在直腸黏膜下端和肛管下方有明顯的擴張和曲折的靜脈叢，這可能與排便和直立行走姿勢有關(guān)。無論男女老少都可能患有痔瘡。肛墊是出生后存在的一種肛管血管墊。在齒線上方的環(huán)形區(qū)域中約1.5～2.0 cm。該區(qū)域柔軟而厚實，約有12根直腸柱。這部分血管墊已經(jīng)高度特化，并且有一個以上的肛墊，主要位于右前，右后和左中位。肛墊的組織成分包括肛墊的黏膜下組織，上皮和黏膜下血管。肛墊的功能是協(xié)助肛管正常閉合。隨著年齡的增長和長期便秘，腹瀉，女性妊娠和肛門括約肌病變的影響，肛墊組織內(nèi)的結(jié)締組織和肌肉組織退化，導(dǎo)致支持和固定功能相應(yīng)下降。肛墊，從而引起病理性移位，下垂或脫垂，最終導(dǎo)致混合痔。到目前為止，混合痔的病因尚未在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中得到徹底研究透徹，大多數(shù)學(xué)者認為，主要原因或誘發(fā)因素如下：長期反復(fù)發(fā)作便秘或腹瀉，長時間蹲廁，女性懷孕和分娩，肛周感染因素，正常人體解剖因素，排便習(xí)慣不當(dāng)比如在廁所里看報紙和手機，偏食辛辣刺激;飲食中攝入的飲食習(xí)慣性偏少，司機或?qū)W生長期的職業(yè)因素，老弱，營養(yǎng)狀況不佳等。混合痔的治療主要包括保守治療和手術(shù)治療。保守治療可以緩解或消除癥狀。在手術(shù)治療中，混合痔的外剝內(nèi)扎是常用的手術(shù)方法之一。

混合痔在肛腸科疾病中發(fā)病率高，藥物保守治療效果不理想，尤其對于Ⅲ度以上的重度混合痔，唯一治療手段就是選擇手術(shù)[9]。但目前臨床上大多數(shù)重度混合痔術(shù)后存在創(chuàng)面愈合時間長，創(chuàng)面水腫、創(chuàng)面出血、疼痛等問題[10]。其中，創(chuàng)面愈合是創(chuàng)傷后所引起的病理過程的總稱，以組織再生為主要過程，創(chuàng)口愈合均須經(jīng)過創(chuàng)面滲出期、肉芽生長期和上皮細胞生長期3個階段[11]。創(chuàng)面愈合過程首先進入炎性滲出階段，產(chǎn)生各種機體修復(fù)因子，促進成纖維細胞增殖分化，加速肉芽生長，進入上皮化期[12]。EGF為促進創(chuàng)面?zhèn)谟系闹匾L性因子之一，為首個研究的創(chuàng)面愈合性生長因子。細胞培養(yǎng)表明，表皮生長因子具有使細胞有絲分裂及糖酵解促進的功能，對表皮細胞RNA，DNA轉(zhuǎn)錄及復(fù)制具有刺激性作用，對蛋白質(zhì)翻譯合成亦有一定的刺激性作用[13]。EGF水平已被證實可用于混合痔術(shù)后創(chuàng)而恢復(fù)預(yù)后評價，其中EGF屬于生長因子多肽，可有效調(diào)節(jié)上皮細胞增殖分化，其與混合痔創(chuàng)面細胞膜上相關(guān)受體結(jié)合，經(jīng)磷酸化高效啟動術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)進程[14]。同時，VEGF是目前已知作用最強的一種促血管生長因子，也是唯一能作用于內(nèi)皮細胞的有絲分裂原，是調(diào)控內(nèi)皮細胞增殖的最重要的血管生長因子，且其他因子的促血管生成作用全部或部分通過VEGF的作用得以實現(xiàn)[15]。VEGF在國內(nèi)外創(chuàng)面愈合領(lǐng)域得到廣泛實驗研究，其作用多集中在應(yīng)用重組生長因子、基因治療等外源性因子刺激新生血管形成，從而促使創(chuàng)面、傷口、慢性潰瘍等缺血組織得以存活修復(fù)[16]。

創(chuàng)面愈合的藥物治療主要為局部給藥和全身給藥2種，局部給藥較全身給藥，藥物富集于創(chuàng)面，利用率提高，療效增強，全身不良反應(yīng)少，近年來創(chuàng)傷治療多應(yīng)用局部給藥系統(tǒng)[17]。而中醫(yī)藥在促愈方面具有作用直接、不良反應(yīng)小、藥物依賴性小、價格低廉、患者依從性好等明顯優(yōu)勢，近幾年對中醫(yī)藥促進創(chuàng)面愈合的臨床和實驗研究取得很多成果[18]，從中醫(yī)藥中尋找促愈因子也將是創(chuàng)面愈合研究的重要途徑。

本項目所用的白竭散由白及和龍血竭組成。《本草匯言》：“白及，斂氣、滲痰、止血、消癰之藥也。此藥消腫止痛，潰敗可托，死肌可去，膿血可潔，有托舊生新之妙用也”。白及屬收斂止血藥，性味苦、甘、澀，微寒，歸肺、肝、胃經(jīng)，具有收斂止血、消腫生肌的功效，同時具有抑菌、調(diào)控免疫因子和生長因子的表達[19]。另外，白及內(nèi)含粘液質(zhì)，能在創(chuàng)面上覆蓋形成薄膜，還能抑制纖溶酶，增加血小板因子活性，形成人工血栓，而收斂止血[20]，同時，白及能增加創(chuàng)面中巨噬細胞的數(shù)量，促進網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)的吞噬功能，增強NK細胞的活性，活化巨噬細胞，誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)因子的表達，加強對細菌、異物的吞噬作用，促進釋放VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等各種生長因子利于創(chuàng)面愈合[21]。《新修本草》：“金瘡血出，破積血，止痛生肉”。龍血竭為百合科龍血樹屬植物劍葉龍血樹的乙醇提取物，具有活血散瘀、消炎止痛、收斂止血、生肌斂瘡等功效，現(xiàn)代研究證明血竭還能減少創(chuàng)面炎性反應(yīng)，改善創(chuàng)面微循環(huán)，促進血管內(nèi)皮細胞增殖分化[22]。同時，龍血竭能抑制血栓形成[23]，增強纖溶活性，既能使處于高凝狀態(tài)下的血液重新流通，又能使低凝狀態(tài)下的血液在血管破損處凝固，從而而減少和縮短創(chuàng)口滲出炎性反應(yīng)，改善創(chuàng)口微循環(huán)，有利于創(chuàng)口愈合。同時，能夠促進VEGF產(chǎn)生，促進血管內(nèi)皮細胞增殖分化，誘導(dǎo)新生血管形成，加速創(chuàng)面修復(fù)[22]。血竭還能通過發(fā)揮抑菌抗炎作用、促進角質(zhì)形成細胞游走和增殖[24]、參與調(diào)控P物質(zhì)、Bcl-2等物質(zhì)的表達來促進創(chuàng)面愈合[25]。

本研究結(jié)果可以看出，術(shù)后創(chuàng)面肉芽組織內(nèi)均存在EGF、VEGF表達，表明表皮生長因子在創(chuàng)面愈合過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。但觀察組術(shù)后用藥第七天創(chuàng)面肉芽組織中EGF、VEGF表達水平均明顯超過對照組（P<0.01），表明院內(nèi)制劑白竭散能夠干預(yù)EGF、VEGF的表達。從另一個方面表明白竭散在促進混合痔術(shù)后傷口愈合方面和EGF、VEGF之間存在著一定的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）作為內(nèi)源性正性調(diào)節(jié)因子參與了創(chuàng)面修復(fù)過程。

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（2019-04-11收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）