胡依娜 李紅艷 鄒艷輝

〔摘要〕 目的 綜合評價咀嚼檳榔與口腔癌之間的關(guān)聯(lián)。方法 檢索PubMed、CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，全面查找研究咀嚼檳榔和口腔癌的相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評價體系，剔除不相關(guān)文獻(xiàn)之后，采用Rev Man 5.3軟件對其進(jìn)行Meta分析，評估檳榔與口腔癌的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果 納入18篇文獻(xiàn)（16篇病例對照，2篇隊列研究）， 包括患者3 170例，對照人群242 085例。采用隨機效應(yīng)模型，咀嚼檳榔對口腔癌的合并檢驗分析結(jié)果為：Z=7.57，P<0.01，合并后的OR為8.93，95%的CI為[5.07-15.47]，同時嚼檳榔的次數(shù)和時長都與口腔癌有關(guān)聯(lián)（P<0.01）。結(jié)論 咀嚼檳榔與口腔癌有關(guān)聯(lián)，口腔癌的發(fā)病風(fēng)險隨嚼檳榔年份和量的增加而增加。

〔關(guān)鍵詞〕 咀嚼檳榔;口腔癌;Meta分析

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.012

Meta-analysis on Chewing Semen Arecae and the Risk of Oral Cancer

HU Yina1， LI Hongyan1，2， ZOU Yanhui3*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Loudi Central Hospital， Loudi， Hunan 417000， China; 3. Hunan Cancer Hospital/The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine， Central South University， Changsha， Hunan 410013， China）

〔Abstract〕 Objective To comprehensively evaluate the relationship between chewing Semen Arecae and the risk of oral cancer. Methods PubMed， CNKI， VIP， Wanfang Data and CBMdisc were systematically searched. Related studies on chewing Semen Arecae and the risk of oral cancer were selected in strict accordance with inclusion and exclusion criteria and quality assessment system， with irrelevant studies excluded. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. The relationship between chewing Semen Arecae and oral cancer was evaluated. Results Eighteenth studies （including 2 cohort studies and 16 case-control studies） were included， involving 3170 patients and 242085 controls. Random effect model was used in the analysis. Merged analysis results of chewing Semen Arecae and the risk of oral cancer was Z=7.57， P<0.01; merged OR was 8.93 and 95% CI was [5.07-15.47]. The number and duration of chewing Semen Arecae were associated with oral cancer （P<0.01）. Conclusion Chewing Semen Arecae is associated with oral cancer， and the risk of oral cancer is increased by the increase in the year and amount of chewing Semen Arecae.

〔Keywords〕 chewing Semen Arecae; oral cancer; Meta-analysis

口腔癌是世界第六大常見腫瘤，目前口腔癌發(fā)病原因尚未明確，盡管采用手術(shù)、放療、化療、生物治療等治療取得了長足進(jìn)展，但口腔癌的5年生存率仍然徘徊在64%左右，晚期患者的預(yù)后更差[1-2]?？谇话┑陌l(fā)病機制，與口腔受到不良刺激密切相關(guān)。這些不良刺激包括嚼檳榔、吃過燙的食物、抽煙、喝酒、吃辣油炸的食物等生活習(xí)慣，另外不適合或者劣質(zhì)的假牙、爛牙，口腔黏膜摩擦造成潰瘍也會引起癌病變[2]，最近也有研究顯示I型膠原蛋白的高表達(dá)與口腔癌的發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)[3]。

檳榔是棕櫚科檳榔的種子，包括新鮮、成熟、發(fā)酵以及加入甜味劑和香料等[4-5]。全世界約有6～7 億人在食用檳榔[6]，10%的世界人口食用檳榔[7-8]，主要分布在東南亞、南亞以及中國南部地區(qū)。研究證明，長期咀嚼檳榔，會使人產(chǎn)生依賴性，甚至可能致癌[9]。目前，咀嚼檳榔與口腔癌之間關(guān)系的研究結(jié)果不盡相同。本研究擬通過已有的結(jié)果進(jìn)行Meta分析，評價咀嚼檳榔與口腔癌的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1? 檢索方法

計算機檢索PubMed、 CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫和生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫檢索時限為建庫至2018年 1月的文獻(xiàn)。中文檢索以關(guān)鍵詞和主題詞為主，中文檢索詞包括以下3組： （1）病例對照研究、隊列研究;（2）口腔癌;（3）危險因素、病因、嚼檳榔。相應(yīng)的英文檢索詞也同樣包括以下3組：（1）case-control study， cohort study;（2）oral carcinoma，oral cancer， oral tumor;（3）risk factor， etiology， betel quid， betel nut， paan， areca。

1.2? 入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為人群中的回顧性研究、 前瞻性研究和橫斷面研究;（2）樣本量大于50例;（3）有咀嚼檳榔和口腔癌的相關(guān)數(shù)據(jù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無對照組或無檳榔相關(guān)聯(lián)系研究;（2）不相關(guān)的文獻(xiàn)，諸如研究咀嚼檳榔和口腔癌的病理生理關(guān)系的文獻(xiàn);（3）關(guān)于口腔癌與檳榔關(guān)系的綜述;（4）關(guān)于口腔癌的病例報告。

1.3? 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表（Newcastle-Ottawa Scale， NOS）標(biāo)準(zhǔn)對所納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，從病例組和對照組的選擇，可比性以及暴露3方面對納入的研究文獻(xiàn)進(jìn)行評分。量表滿分9分，得分≥8分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，5～7分為質(zhì)量中等文獻(xiàn)，<5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。由2名研究者分別從文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)，如意見相左，則進(jìn)行討論并征求第三方建議，最終達(dá)成一致，找出咀嚼檳榔對口腔癌的OR值及其置信區(qū)間。對于來自同一研究的不同文章，選取樣本量最大或最新發(fā)表的研究作為最后納入分析的研究。

1.4? 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Rev Man 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗采用？字2檢驗，采用I2統(tǒng)計量判斷異質(zhì)性大小，P<0.05，I2>50%為界判斷是否具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性選用固定效應(yīng)模型，反之則使用隨機效應(yīng)模型計算合并OR值及相應(yīng)的95% CI，采用方差倒數(shù)作為合并效應(yīng)值的權(quán)重。采用漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1? 篩選結(jié)果

檢索5大數(shù)據(jù)庫，共檢獲包含檳榔與口腔癌相關(guān)病例對照或隊列研究的文獻(xiàn)1 437篇，通過閱讀文題和摘要，排除1 380篇不合格文獻(xiàn)，得到57篇需要進(jìn)一步篩選的文獻(xiàn);閱讀全文，排除同一時間段樣本量較少、病例報告、研究重復(fù)的文獻(xiàn)，最終得到18篇文獻(xiàn)[10-27]，包括患者3 170例，對照人群242 085例。根據(jù)NOS評分，總共有6篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，12篇中等質(zhì)量評分，見表1。

2.2? 文獻(xiàn)的特征分析

檳榔多產(chǎn)自南亞和我國南部，故此地區(qū)咀嚼檳榔的人數(shù)較多，口腔癌的患病率也較其他地區(qū)要高。所納入的文獻(xiàn)有11篇來自中國（中國臺灣9篇，湖南2篇），3篇來自印度，巴布亞新幾內(nèi)亞、泰國、巴基斯坦、印度尼西亞各1篇。18篇文獻(xiàn)包括病例對照研究、隊列研究，各篇文獻(xiàn)的研究目的在于發(fā)現(xiàn)咀嚼檳榔導(dǎo)致口腔癌的風(fēng)險，旨在探索咀嚼檳榔與口腔癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)。

2.3? 異質(zhì)性檢驗與森林圖

經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2>50%，P<0.05，發(fā)現(xiàn)拒絕原假設(shè)，所納入文獻(xiàn)有異質(zhì)性。異質(zhì)性可能來源于：（1）納入文獻(xiàn)中摻雜了其他影響口腔癌的因素，例如吸煙、飲酒等，還混入了口腔黏膜白斑等口腔癌前病變;（2）納入文獻(xiàn)的對象：多是醫(yī)院對照組，社會對照組較少;納入對象的個體差異性;（3）研究的類型：多為病例對照，隊列研究文獻(xiàn)較少。但本研究很難從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)中剔除吸煙飲酒等因素在咀嚼檳榔導(dǎo)致口腔癌的關(guān)聯(lián)中的混雜或交互作用，同時不同地區(qū)嚼檳榔的年數(shù)和頻率也各不相同。

森林圖結(jié)果顯示，咀嚼檳榔與口腔癌有關(guān)聯(lián)?；?8篇研究所得的嚼檳榔與口腔癌發(fā)病之間的合并結(jié)果，表明咀嚼檳榔為口腔癌發(fā)病的危險因素。合并后的OR值為8.93，95%的CI為[5.07-15.47]，見圖1。

2.4? 偏倚性分析

以各研究的OR為橫坐標(biāo)，OR的對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤 SE（logOR）的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，以真數(shù)和SE（logOR）分別為橫、縱坐標(biāo)的標(biāo)尺制成漏斗圖。由圖2可知，不能確定存在發(fā)表性偏倚。

2.5? 嚼檳榔的強度與口腔癌的關(guān)聯(lián)

將文獻(xiàn)中現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理后發(fā)現(xiàn)，嚼檳榔的頻率、嚼檳榔的時長與口腔癌有關(guān)聯(lián)。Meta分析顯示嚼檳榔者每天嚼檳榔>10顆相對于<10顆的發(fā)生口腔癌的風(fēng)險為5.65（[95%CI：3.24-9.83]，P<0.01），見圖3。另外，嚼檳榔年數(shù)>10年相對于年數(shù)<10年的人發(fā)生口腔癌的風(fēng)險為5.15（[95%CI：1.67-15.88]，P=0.004），且隨著嚼檳榔的年份的增加而增加，見圖4。

2.6? 亞組分析

對納入對象進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)研究質(zhì)量、樣本量、研究方法的結(jié)果均表示兩者有關(guān)聯(lián)。小樣本量的研究得到的兩者間的關(guān)聯(lián)強度高于大樣本，隊列研究得到的兩者間的關(guān)聯(lián)強度高于病例對照。吸煙與嚼檳榔習(xí)慣同時存在的人群，會增加超過3倍的患口腔癌風(fēng)險，這與已有研究結(jié)果類似[1，19-28]，見圖5。

Krishna A等[29]對口腔癌前病變患者的研究發(fā)現(xiàn)，吸食煙草會增加29%的口腔疾病危險;對吸煙與口腔癌的綜合評價中，吸煙者相對不吸煙者發(fā)生口腔癌的風(fēng)險甚至可上升3倍[30]。

3 討論

本文研究口腔癌與檳榔之間的關(guān)系，選擇16篇病例對照研究和2篇對列研究，通過NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表進(jìn)行評分。該量表本身并沒有正式發(fā)表文獻(xiàn)，但是目前越來越多地被引用[31]。因為該標(biāo)準(zhǔn)設(shè)有病例對照研究和隊列研究的評價標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容相對比較全面。另外也有研究對該量表的效度和信度進(jìn)行了一定的評價，雖并非完美，但仍然得到了很好的認(rèn)可[32]。

雖然嚼檳榔一直以來被認(rèn)為是口腔癌發(fā)病的一個重要的危險因素，但更多地被作為研究口腔癌其他危險因素時的一個潛在的混雜因素[33]。不少研究[34-35]顯示咀嚼檳榔與口腔癌有明確的關(guān)系。杜永秀等[36]研究顯示嚼干檳榔比嚼食鮮檳榔患病率更高。國際癌癥研究中心把檳榔與煙酒、砒霜等同列為一級致癌物。在我國湖南、臺灣一些地區(qū)，有長期咀嚼檳榔的不良習(xí)慣[37]，這會導(dǎo)致他們患上口腔癌的幾率增加。從森林圖中也可以看出，所納入的文獻(xiàn)森林圖都處于無效線的右側(cè)，證明嚼檳榔不利于結(jié)局的發(fā)生，是患口腔癌的危險因素，與患口腔癌的危險性處于正相關(guān)。合并后P<0.05，菱形與無效線無交叉，說明合并后的效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義。

通過觀察漏斗圖，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)納入文獻(xiàn)都處于漏斗圖中，且大致左右對稱，尚不能說明存在發(fā)表偏倚。但本文由于多選擇的是病例對照的研究，從已知患口腔癌的結(jié)果去探查其與檳榔的關(guān)系，它們之間的因果聯(lián)系并不能被充分可靠的證明;研究的類型，研究人群的差異以及研究時間的長短都是很重要的影響因素，目前尚只能說明患口腔癌與檳榔有一定的關(guān)系。

本研究所納入的18篇文獻(xiàn)都認(rèn)為咀嚼檳榔是危險因素，且OR值的差異較大。本文的意義在于匯總已有的研究結(jié)果，運用Meta分析，得出咀嚼檳榔是口腔癌的危險因素，結(jié)論具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究的結(jié)果提示，我國人群中的嚼檳榔者相對于不嚼檳榔者發(fā)生口腔癌的風(fēng)險明顯增加，而且這種風(fēng)險隨著嚼檳榔年份以及每天嚼的次數(shù)的增加存在明顯的上升趨勢。檳榔導(dǎo)致口腔癌的風(fēng)險會不斷上升[38]，同時研究也進(jìn)一步證實了煙草在口腔癌中的危險性，未來為了更好的防治口腔癌，需強調(diào)戒煙戒檳榔。

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