李姿蓉 韓遠(yuǎn)山 王宇紅 羅薇絮 凌佳 趙洪慶

〔摘要〕 抑郁癥是一種常見的情感障礙類精神疾病，失眠是包括抑郁障礙在內(nèi)的諸多精神疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，失眠不僅是抑郁的癥狀之一，抑郁與失眠是一種循環(huán)往復(fù)持續(xù)進(jìn)展的一種共同疾病狀態(tài)。本文就近年來(lái)抑郁癥與失眠發(fā)病共同機(jī)制作一綜述，初步探尋研發(fā)抑郁癥新藥的方向。

〔關(guān)鍵詞〕 抑郁;失眠;發(fā)病機(jī)制

〔中圖分類號(hào)〕R749? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.024

Exploring the Direction of Research and Development of New Drugs for Depression from the Mechanism of Comorbid Depression and Insomnia

LI Zirong1， HAN Yuanshan2， WANG Yuhong1*， LUO Weixu1， LING Jia1， ZHAO Hongqing1

（1. Scientific and Technological Innovation Center， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Depression is a common mental disorder of affective disorder. Insomnia is an independent risk factor for many mental illnesses including depressive disorder. Insomnia is only one of the symptoms of depression. Depression and insomnia is a comorbid state moving in circles and developing continuously. The pathological mechanism of depression and insomnia in recent years is reviewed in this paper to preliminarily explore the direction of research and development of new drugs for depression.

〔Keywords〕 depression; insomnia; pathogenesis

抑郁癥是一類持久顯著以情緒低落為臨床表現(xiàn)的精神類疾病，常與失眠共同存在，失眠是抑郁者日常最痛苦的抑郁合并癥之一。失眠是指患者在有機(jī)會(huì)（環(huán)境、時(shí)間）睡眠時(shí)，由于個(gè)人原因（難以入睡或維持障礙），導(dǎo)致睡眠的質(zhì)和量無(wú)法滿足個(gè)體需求，出現(xiàn)日間社會(huì)功能缺如的一種主觀體驗(yàn)[1]。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)現(xiàn)全球抑郁患者數(shù)量約為3.6億，其中中國(guó)的罹患率為3.02%，阿富汗是發(fā)病率最高的國(guó)家，達(dá)22.5%。因受限于個(gè)人原因、社會(huì)輿論、鑒別診斷等原因，實(shí)際患病率高于此，而日漸增高致殘率（約是疾病總致殘率的10.03%），在全球疾病負(fù)擔(dān)榜中抑郁癥位列榜首，給患者及其家庭、社會(huì)增加沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。用精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-IV）調(diào)查研究顯示，全球失眠人群約為10%，而中國(guó)成年人的失眠率為9.2%～11.2%[3]。

臨床上抑郁癥與失眠常共同存在，相互影響，但二者共病機(jī)制尚無(wú)明確的報(bào)道，故就近年來(lái)有關(guān)抑郁癥與失眠發(fā)病共同機(jī)制作一綜述，初步探尋研發(fā)抑郁癥新藥的方向。

1 目前抗抑郁藥物的不足

臨床上抑郁與失眠相互影響，常合并出現(xiàn)，儼然已是全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題?，F(xiàn)有學(xué)者研究指出，失眠與抑郁癥兩者的關(guān)系密切且復(fù)雜[4]，全球在抑郁癥、失眠兩疾病獨(dú)立發(fā)病機(jī)制已開展了很多深入的研究，但臨床用藥中對(duì)于二者共病狀態(tài)下的用藥方案仍存在很大的爭(zhēng)議，目前市場(chǎng)上抗抑郁的西藥一般2周開始起效，起效較慢，常引起雙相心境障礙、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、胃腸道反應(yīng)、焦慮、性功能障礙、藥物依賴及嚴(yán)重的撤藥綜合征等副作用。另有研究發(fā)現(xiàn)目前抗抑郁西藥可引發(fā)更深程度的睡眠障礙[5]，如服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs）可誘發(fā)睡眠進(jìn)行性的惡化，表現(xiàn)為失眠主訴的增加[6];服用SSRIS和5-羥色胺1A受體（5-hydroxyptamine 1A receptor， 5-HT1A）部分激動(dòng)劑維拉唑酮后，患者整個(gè)睡眠質(zhì)量下降，快速眼動(dòng)睡眠減少，且夜間更加清醒。抑郁癥與失眠的雙向關(guān)系：一方面，絕大多數(shù)抑郁癥患者都存在睡眠障礙;另一方面，失眠是患抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，睡眠障礙可致抑郁再?gòu)?fù)發(fā)，甚至使抑郁癥患者產(chǎn)生自殺傾向，抑郁失眠是一種雙向循環(huán)相互作用的共病狀態(tài)[6]。在此共病狀態(tài)下，目前市場(chǎng)上抗抑郁或者抗失眠的西藥不能解決抑郁失眠共病狀態(tài)下病人主訴的困擾，導(dǎo)致患者難以堅(jiān)持治療，病情加重。

目前中藥復(fù)方在抑郁共病失眠的研究尚缺乏，且市場(chǎng)上此類很多中成藥未深入研究，雖然品種很多，但仍存在諸如組方配伍與功效不一致，證型不明確，藥物組成單一或組成混雜，藥力不專一等問(wèn)題。

因此，針對(duì)目前共病狀態(tài)下的市場(chǎng)需求，研發(fā)抑郁與失眠共病新藥迫在眉睫，而中藥復(fù)方在治療此共病狀態(tài)有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、多層次的優(yōu)勢(shì)，且可防治抗抑郁西藥引起的副作用，中藥復(fù)方可在改善睡眠、穩(wěn)定心境、改善情緒、調(diào)理脾胃、鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)起到綜合療效的作用[7-8]。

2 抑郁癥與失眠相關(guān)性

失眠可以是一類獨(dú)立疾病，也可以是其他疾病的合并癥之一。臨床上抑郁與失眠有共存的疾病狀況，故失眠被定義為抑郁者的臨床表現(xiàn)之一，約80%以上的抑郁者臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的睡眠障礙[9]，部分睡眠障礙可隨抑郁癥的緩解而消失。依據(jù)已有的研究報(bào)道[10]，失眠與抑郁不是單純的從屬關(guān)系，而是環(huán)環(huán)相扣循環(huán)往復(fù)的聯(lián)系，二者的關(guān)系也可概括為癥狀層面與疾病層面。

失眠是諸多精神類疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還與其他睡眠障礙疊加作用于精神疾病，其中包括抑郁癥。臨床上，睡眠障礙早于抑郁癥狀顯現(xiàn)，并在病程上增加抑郁癥患病率。有研究指出抑郁與失眠二者可相互預(yù)測(cè)，限于抑郁共病失眠的情況：CAREY T J等[11]研究中將臨床參與者分組為正常對(duì)照組、純抑郁組、純失眠組、抑郁并失眠組，20年間對(duì)參與者開展了6次隨訪工作，在對(duì)純抑郁者的隨訪中發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)下一次隨訪可見單純抑郁、抑郁失眠合病，另一方面對(duì)純失眠隨訪可預(yù)測(cè)下一次隨訪可見單純失眠、抑郁失眠合病，還發(fā)現(xiàn)純抑郁組與純失眠組無(wú)相關(guān)性，但值得一提的是，在進(jìn)一步的隨防中發(fā)現(xiàn)，純失眠者與純抑郁者均有部分存在抑郁合并失眠共病狀態(tài)，提示失眠不僅是抑郁癥從屬癥狀之一，抑郁與失眠共存是一種合病狀態(tài)。

2.1? 抑郁癥與失眠共同危險(xiǎn)因素

抑郁癥與失眠存在較多共同危險(xiǎn)因素，現(xiàn)有研究表明性別（女性）、年齡增加、工作狀態(tài)（失業(yè)）、家庭不和、婚姻狀態(tài)（無(wú)婚姻、分居、離異或喪偶）、壓力及缺乏社會(huì)支持、炎癥、肥胖、吸煙、糖尿病、血糖控制不良、疲勞、重病外傷、疼痛、合并其他軀體障礙及治療醫(yī)從性差等是抑郁癥、失眠共存的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[12]。

2.2? 抑郁癥相關(guān)失眠的臨床表現(xiàn)

抑郁癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，有精神障礙，又有軀體障礙。臨床上抑郁者常以失眠為主訴，或失眠早于抑郁癥狀顯現(xiàn)之前?；颊叨嘀髟V失眠或早醒，進(jìn)一步追問(wèn)病史，多具備心情壓抑、情緒低落、興趣寡然三大抑郁主癥中一項(xiàng)及以上，可伴隨孤寂、沮喪、注意力不集中、疲勞、自我評(píng)價(jià)過(guò)低和悲觀失望等精神障礙，并存在各種疼痛、胸悶心悸等軀體表現(xiàn)。抑郁癥共病失眠存在三種重疊形式，即入睡困難趨勢(shì)波動(dòng)分析（detrended fluctuation analysis， DFA）、維持睡眠連續(xù)性障礙（sleep continuity disorder， SCD）及早醒（early awakening， EMA）。

3 抑郁癥與失眠的相互作用

原發(fā)性失眠與抑郁癥共病失眠臨床上都表現(xiàn)出不同程度的睡眠障礙，在癥狀上難以區(qū)別，在診斷上易于混淆，難以鑒別。在臨床上原發(fā)性失眠與抑郁癥共病失眠又相互作用，原發(fā)性失眠患者多伴隨焦慮、緊張的心境，本身是增加抑郁癥發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素;抑郁共病失眠，存在失眠引發(fā)抑郁癥或抑郁癥加重失眠雙向誘因，因此原發(fā)性失眠與抑郁共病失眠之間存在密切的關(guān)系。

失眠發(fā)病機(jī)制核心即認(rèn)知以焦慮狀態(tài)的形式，即為失眠易感因素、誘發(fā)因素和維持因素。悲觀失望使人自身對(duì)失眠呈現(xiàn)不合理的信念，導(dǎo)致更嚴(yán)重的焦慮狀態(tài)，使失眠的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知模式、行為模式、神經(jīng)認(rèn)知三個(gè)認(rèn)知過(guò)程循環(huán)往復(fù)，在焦慮恐懼回路中形成情緒記憶，條件反射性激活交感神經(jīng)，加快誘發(fā)更為嚴(yán)重的焦慮，成為了一個(gè)自身延續(xù)的惡性循環(huán)，最后使人自身持續(xù)高覺(jué)醒狀態(tài)，導(dǎo)致慢性失眠。

3.1? 抑郁癥與失眠的聯(lián)系

目前抑郁與失眠之間的共病機(jī)制尚不清楚，但依據(jù)失眠與抑郁相近甚至相同的臨床表現(xiàn)及致病危險(xiǎn)因素，失眠與抑郁既緊密聯(lián)系，又存在差異，二者之間因果或從屬關(guān)系已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注并已有相關(guān)的研究。MERIKANGAS K R等[13]通過(guò)家系研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥和失眠遺傳學(xué)上是獨(dú)立傳代的，二者并未發(fā)現(xiàn)共聚合現(xiàn)象。依據(jù)美國(guó)抑郁癥的序貫治療研究（sequenced treatment alternatives to relieve depre？鄄

ssion， STAR*D）與美國(guó)國(guó)家青少年共病調(diào)查（national comorbidity survey-adolescent，NCS-A）研究[14-15]，發(fā)現(xiàn)80%以上的抑郁癥患者有失眠的表現(xiàn)，但經(jīng)治療，抑郁癥改善后仍有70%以上的患者仍殘留有失眠癥狀;并且失眠兒童中只有約50%的兒童存在精神性障礙。以上說(shuō)明失眠并不是抑郁癥的必須伴隨癥狀，可共病存在，也可單獨(dú)為病。

3.2? 抑郁癥與失眠相互關(guān)聯(lián)的共病機(jī)制

失眠是在慢性應(yīng)激條件下（環(huán)境突變、緊張、壓力、饑餓、寒涼、疾病、疼痛等）引起睡眠障礙，Hirofumi Toda等[16]于2019年提出Nemuri蛋白是一種抗菌肽，超表達(dá)可促進(jìn)睡眠，通過(guò)睡眠延長(zhǎng)增強(qiáng)抗感染能力，起到抗炎、提升機(jī)體免疫力作用;反之則引起睡眠障礙，應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體消炎抗感染能力減弱，機(jī)體免疫力下降，免疫功能降低激發(fā)炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致組織損傷，組織損傷處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，慢性應(yīng)激常導(dǎo)致抑郁，即失眠是抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone， CRH）神經(jīng)元是下丘腦室旁核（para-ventricular nucleus， PVN）中一個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)群體，當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)下，沿著下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal， HPA）軸啟動(dòng)激素級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并直接投射到邊緣系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)應(yīng)激行為，組織內(nèi)分泌、神經(jīng)傳遞和應(yīng)激行為反應(yīng)均來(lái)自腦中心[17]。應(yīng)激狀態(tài)下中樞驅(qū)動(dòng)因子HPA軸亢進(jìn)，促使垂體下促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）神經(jīng)元過(guò)度激活，在應(yīng)激狀態(tài)下使垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenal cortico-tropic hormone，ACTH），過(guò)剩的ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)大量分泌糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid， GC），GC屬于免疫抑制劑，過(guò)剩的GC引起機(jī)體免疫功能受到抑制，并激活大量的炎性因子（促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-15、IL-18、IFN-α和IFN-γ;抑炎細(xì)胞因子如IL-4、IL-10和 IL-13），而促炎細(xì)胞因子、抑炎細(xì)胞因子分別發(fā)揮促進(jìn)、抑制睡眠作用[17-18]。爆發(fā)的炎癥瀑布可損傷海馬神經(jīng)元而導(dǎo)致抑郁，海馬神經(jīng)元損傷表現(xiàn)為海馬體積縮小[19]。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)未十分明確，病理上涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和免疫功能，在神經(jīng)生物學(xué)中存在很大的爭(zhēng)論，而目前主要傾向于神經(jīng)遞質(zhì)單胺類假說(shuō)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂學(xué)說(shuō)。

抑郁癥常出現(xiàn)致炎性細(xì)胞因子增高，提示抑郁癥的發(fā)生可能與免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多相關(guān)[20]。Axel Steiger等[21]研究通過(guò)描述抑郁癥睡眠腦電圖的時(shí)相與節(jié)律對(duì)于HPA軸引起的激素水平的變化，發(fā)現(xiàn)抑郁與失眠是緊密聯(lián)系且相互作用的，抑郁癥引起免疫力的降低，激活小膠質(zhì)細(xì)胞爆發(fā)炎癥瀑布式反應(yīng)，炎癥激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生疼痛，疼痛反應(yīng)抑制松果體分泌褪黑素，褪黑素分泌不足引起失眠，其團(tuán)隊(duì)還通過(guò)測(cè)試睡眠腦電圖Cordance波可以檢測(cè)抗抑郁藥物的效應(yīng)結(jié)果[22]，以上提示抑郁狀態(tài)下常伴隨睡眠障礙，反而言之，可通過(guò)監(jiān)測(cè)抑郁者的睡眠來(lái)評(píng)估抗抑郁藥物的療效。失眠作為一種慢性應(yīng)激行為，激活HPA軸并促進(jìn)下丘腦垂體分泌CRH，CRH增多導(dǎo)致COTH過(guò)度釋放，COTH過(guò)剩激發(fā)GC釋放，以上又可形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)進(jìn)一步導(dǎo)致HPA軸亢進(jìn)[23]。GC影響到γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等過(guò)程[24]。一方面，GABA 的減少使突觸可塑性相關(guān)分子腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）合成減少，BDNF在神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能可塑性發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用：（1）影響軸突和樹突的生長(zhǎng)、重構(gòu)及突觸結(jié)構(gòu)的形成;（2）可通過(guò)突觸前和突觸后機(jī)制改變突觸傳遞的效能[25]。皮爾森相關(guān)分析顯示，血清中GABA水平與血清BDNF水平呈正相關(guān)，通過(guò)增加腦內(nèi)BDNF和GABA水平，降低皮質(zhì)興奮性，顯著改善原發(fā)性失眠[24]。研究顯示中樞BDNF及其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的下降可引起神經(jīng)突觸可塑性損害，神經(jīng)可塑性降低引起海馬、下丘腦、杏仁核損傷，加重抑郁癥[26]。另一方面，GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸（glutamate， GLU）是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，二者比值在一定范圍內(nèi)保持神經(jīng)傳遞的平衡，當(dāng)GC過(guò)多導(dǎo)致GABA含量下降時(shí)，GLU與GABA失衡致使神經(jīng)細(xì)胞膜N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA）合成減少，其為離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的生理作用，例如，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的樹突與軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育，并發(fā)揮其在突觸可塑性形成中的關(guān)鍵作用[24]。NMDA通過(guò)介導(dǎo)K+通道開放或Ca2+通道關(guān)閉來(lái)發(fā)揮作用。K+通道開放可誘導(dǎo)抑制性突觸后電位，NMDA合成減少導(dǎo)致Ca2+通道開放而Ca2+大量?jī)?nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，形成海馬神經(jīng)元、下丘腦、杏仁核損傷，加重抑郁[27]。綜上所述，慢性應(yīng)激→HPA軸亢進(jìn)→海馬神經(jīng)元損傷→應(yīng)激性抑郁→失眠→HPA軸亢進(jìn)→海馬神經(jīng)元、下丘腦、杏仁核損傷→加重抑郁，二者共病機(jī)制見圖1。

抑郁與失眠在HPA軸失活導(dǎo)致激素水平的變化形成應(yīng)激性抑郁→機(jī)體免疫下降→失眠→加重抑郁的雙向循環(huán)往復(fù)關(guān)系，與神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-代謝系統(tǒng)、免疫細(xì)胞炎性因子、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)突觸可塑性環(huán)環(huán)相扣，最終都導(dǎo)致了海馬、下丘腦、杏仁核損傷。

4 研究團(tuán)隊(duì)前期相關(guān)研究基礎(chǔ)

湖南中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心承擔(dān)國(guó)家重大新藥創(chuàng)制（2017ZX09309026）“復(fù)方柴金解郁片臨床前研究”項(xiàng)目，研究團(tuán)隊(duì)在多年治療抑郁癥研究中發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方治療抑郁癥療效明確，其作用機(jī)制與HPA軸、海馬突觸可塑性、單胺神經(jīng)遞質(zhì)等密切相關(guān)。孟盼等[28]研究發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯可通過(guò)降低CORT和ACTH含量，抑制過(guò)激的HPA軸以保護(hù)海馬神經(jīng)元，起到改善抑郁模型大鼠抑郁行為的作用。金獅等[29]研究發(fā)現(xiàn)逍遙抗癌解郁方通過(guò)上調(diào)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor， GR）、BDNF，進(jìn)而下調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1（corticotropin releasing hormone receptor 1， CRHR1）的mRNA表達(dá)，使海馬突觸可塑性增強(qiáng)，起到保護(hù)海馬組織并改善抑郁行為的作用。賀海霞等[30]研究發(fā)現(xiàn)黃連溫膽湯可改善卒中后抑郁患者抑郁行為，提高患者認(rèn)知能力、穩(wěn)定血液流變學(xué)指標(biāo)，療效顯著。韓遠(yuǎn)山等[31]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方柴金解郁片4.0 g/kg劑量可有效減少小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間;4.0、2.0 g/kg可以有效減少小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間，說(shuō)明復(fù)方柴金解郁片對(duì)絕望行為模型小鼠具有明顯的抗抑郁作用，最小起效劑量為2.0 g/kg;其進(jìn)一步研究[32]發(fā)現(xiàn)復(fù)方柴金解郁片可提高5-HT、NE和DA的含量，對(duì)抑郁模型大鼠起到抗抑郁的作用。近期，研究團(tuán)隊(duì)在復(fù)方柴金解郁片抗抑郁藥效研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方柴金解郁片可縮短小鼠入睡潛伏期、延長(zhǎng)睡眠時(shí)長(zhǎng)、加深睡眠;在復(fù)方柴金解郁片臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方柴金解郁片可縮短受試者入睡潛伏時(shí)長(zhǎng)、減少睡眠覺(jué)醒次數(shù)、加深睡眠、延長(zhǎng)睡眠時(shí)長(zhǎng)，增強(qiáng)日間活動(dòng)機(jī)能，顯著改善患者的抑郁心境。

抑郁癥與失眠相互關(guān)聯(lián)的共病機(jī)制已有相關(guān)研究，但目前市場(chǎng)上治療抑郁共病失眠病癥療效確切的藥物缺乏，研發(fā)此類抗抑郁新藥市場(chǎng)廣闊。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)郁證“瘀、郁”的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，以“疏肝健脾理氣、活血解郁”為治則立方研發(fā)的復(fù)方柴金解郁片（專利授權(quán)號(hào)為 ZL201210126887.X），由柴胡、貫葉金絲桃、姜黃、紫蘇、芍藥、知母組成，在臨床上治療抑郁癥失眠病癥明確，但在抑郁癥與失眠共病療效機(jī)制有待全面系統(tǒng)的研究。

5 結(jié)論與展望

抑郁癥與睡眠障礙的共同機(jī)制有單胺類遞質(zhì)改變、神經(jīng)可塑性損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂（HPA軸、HPT軸、HPG軸、促生長(zhǎng)激素釋放激素-生長(zhǎng)激素軸分泌的激素），且BDNF、細(xì)胞因子、代謝紊亂是抑郁癥與失眠發(fā)生的共性因子。抑郁癥及失眠與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，需要保持這三個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，任一系統(tǒng)失調(diào)或任一系統(tǒng)內(nèi)部環(huán)節(jié)遭到破壞均可引發(fā)抑郁癥。

對(duì)抑郁失眠更深一步研究不僅有利于揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，還對(duì)抑郁癥的臨床治療及預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義。抑郁癥與失眠相互關(guān)聯(lián)的共病機(jī)制提示我們提高患者睡眠質(zhì)量是未來(lái)抗抑郁新藥研發(fā)的重要方向，由于目前已上市抗抑郁西藥常引發(fā)睡眠障礙使病情加重，而中藥復(fù)方在提高睡眠質(zhì)量（縮短入睡潛伏期、減少睡眠覺(jué)醒次數(shù)、加深睡眠、延長(zhǎng)睡眠時(shí)長(zhǎng)）、穩(wěn)定心境、改善情緒、調(diào)理脾胃、鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面均有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[33]，故研發(fā)病證明確，功效專一，安全有效的治療抑郁共病失眠的中成藥迫在眉睫。但抑郁共病失眠機(jī)制研究尚不充分，因此，研發(fā)此類中藥復(fù)方還有巨大的空間。中藥復(fù)方在治療抑郁共病失眠臨床效果顯著，但研發(fā)精準(zhǔn)靶點(diǎn)定位的藥物還需在作用機(jī)制的研究中繼續(xù)努力。

參考文獻(xiàn)

[1] WILKINSON S T， SANACORA G. A new generation of antidepressants： an update on the pharmaceutical pipeline for novel and rapid-acting therapeutics in mood disorders based on Glutamate/GABA neurotransmitter systems[J]. Drug Discovery Today， 2019， 24（2）：150-156.

[2] PRISCIANDARO J J， SCHACHT J P， PRESCOT A P， et al. Brain Glutamate， GABA， and GLUtamine Levels and Associations with Recent Drinking in Treatment-Na？魵ve Individuals with Alcohol Use Disorder Versus Light Drinkers[J]. Alcoholism-clinical and Experimental Research， 2019， 43（2）：155-161.

[3] KHAN I W， JUYAL R， SHIKHA D， et al. Generalized Anxiety disorder but not depression is associated with insomnia： a population based study[J]. Sleep， 2018， 11（3）： 166-173.

[4] IRWIN M R. Depression and insomnia in cancer： prevalence， risk factors， and effects on cancer outcomes[J]. Current Psychiatry Reports， 2013， 15（11）： 404-412.

[5] LANE J M， JONES S E， DASHTI H S， et al. Biological and clinical insights from genetics of insomnia symptoms[J]. Nature Genetics， 2019， 51（3）： 387-393.

[6] RIEMANN D， KRONE L B， WULFF K， et al. Sleep， insomnia， and depression[J]. Neuropsychopharmacology， 2019，5（9）：137-146.

[7] 周? 杰.加味逍遙膠囊治療輕中度抑郁癥氣郁化火癥多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究[D].北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2013：59-68.

[8] 姜默琳，尤圣杰，張? 捷.近5年中藥復(fù)方抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（10）：4571-4574.

[9] SCHMITT K， HOLSBOER-TRACHSLER E， ECKERT A. BDNF in sleep， insomnia， and sleep deprivation[J]. Annals of Medicine， 2016， 48（1-2）： 42-51.

[10] BAGHERZADEH-AZBARI S， KHAZAIE H， ZAREI M， et al. Neuroimaging Insight into the Link between Depression and Insomnia： A Systematic Review[J]. Journal of Affective Disorders， 2019，7（89）：133-143.

[11] CAREY T J， MOUL D E， PILKONIS P， et al. Focusing on the experience of insomnia[J]. Behavioral Sleep Medicine， 2005， 3（2）： 73-86.

[12] ALBERTI S， CHIESA A， ANDRISANO C， et al. Insomnia and somnolence associated with second-generation antidepressants during the treatment of major depression： a meta-analysis[J]. Journal of Clinical Psychopharmacology， 2015， 35（3）： 296-303.

[13] MERIKANGAS K R， CUI L， HEATON L， et al. Independence of familial transmission of mania and depression： results of the NIMH family study of affective spectrum disorders[J]. Molecular Psychiatry， 2014， 19（2）： 214-219.

[14] SUNDERAJAN P， GAYNES B N， WISNIEWSKI SR， et al. Insomnia in patients with depression： a STAR*D report[J]. CNS Spectrums， 2010， 15（6）： 394-404.

[15] NIERENBERG A A， HUSAIN M M， TRIVEDI M H， et al. Residual symptoms after remission of major depressive disorder with citalopram and risk of relapse： a STAR*D report[J]. Psychology Health & Meddicine， 2010， 40（1）： 41-50.

[16] TODA H， WILLIAMS J A， GULLEDGE M， et al. A sleep-inducing gene， Nemuri， links sleep and immune function in Drosophila[J]. Science， 2019， 363（6426）： 509-515.

[17] YUAN Y， WU W， CHEN M， et al. Reward Inhibits Paraventricular CRH Neurons to Relieve Stress[J]. Current Biology， 2019， 29（7）： 1243-1256.

[18] RITTER P， BRANDT M， SCHREMPF W， et al. Role of the IL-6-Receptor expression in CD14+ monocytes in modulating sleep in patients with bipolar disorder[J]. Journal of Affective Disorders， 2018， 239： 152-160.

[19] MIKOLAS P， TOZZI L， DOOLIN K， et al. Effects of early life adversity and FKBP5 genotype on hippocampal subfields volume in major depression[J]. Journal of Affective Disorders， 2019， 252： 152-159.

[20] ALBERTI S， CHIESA A， ANDRISANO C， et al. Insomnia and somnolence associated with second-generation antidepressants during the treatment of major depression： a meta-analysis[J]. Journal of Clinical Psychopharmacology， 2015， 35（3）： 296-303.

[21] STEIGER A， PAWLOWSKI M. Depression and Sleep[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2019， 20（3）： 131-143.

[22] ESPOSITO S， LAINO D， D'ALONZO R， etal. Pediatric sleep disturbances and treatment with melatonin[J]. Journal of Translational Medicine， 2019， 17（1）：77-84.

[23] EHNVALL A， SJ？GREN M， ZACHRISSON O C， et al. HPA axis activation determined by the CRH challenge test in patients with few versus multiple episodes of treatment-refractory depression[J]. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience， 2004， 254（6）： 349-355.

[24] KIM S， JO K， HONG K B， et al. GABA and l-theanine mixture decreases sleep latency and improves NREM sleep[J]. Pharmaceutical Biology， 2019， 57（1）： 65-73.

[25] FENG J， ZHANG Q， ZHANG C， et al. The Effect of sequential bilateral low-frequency rTMS over dorsolateral prefrontal cortex on serum level of BDNF and GABA in patients with primary insomnia[J]. Brain and Behavior， 2019， 9（2）：1205-1213.

[26] KUMAR A， DOGRA S， SONA C， et al. Chronic histamine 3 receptor antagonism alleviates depression like conditions in mice via modulation of brain-derived neurotrophic factor and hypothalamus-pituitary adrenal axis[J]. Psychoneuroendocrinology， 2018， 101： 128-137.

[27] BELFIORE M， CARIATI I， MATTEUCCI A， et al. Calcitonin native prefibrillar oligomers but not monomers induce membrane damage that triggers NMDA-mediated Ca2+-influx， LTP impairment and neurotoxicity[J]. Scientific Reports， 2019， 9（1）： 5144-5158.

[28] 孟? 盼，朱? 青，趙洪慶，等.甘麥大棗湯對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠 HPA軸及海馬顯微結(jié)構(gòu)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（6）：581-585.

[29] 金? 獅，韓遠(yuǎn)山，王宇紅，等.逍遙抗癌解郁方對(duì)乳腺癌并發(fā)抑郁癥小鼠海馬CRHR1、GR、 BDNF mRNA表達(dá)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，39（5）：584-589.

[30] 賀海霞，王宇紅，藺曉源，等.黃連溫膽湯加味治療卒中后抑郁癥的臨床研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，39（3）：390-394.

[31] 韓遠(yuǎn)山，藺曉源，邵? 樂(lè)，等.復(fù)方柴金解郁片抗抑郁作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（1）：18-21.

[32] 韓遠(yuǎn)山，藺曉源，易剛強(qiáng)，等.復(fù)方柴金解郁片對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠HPA軸及海馬單胺神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（3）：240-244.

[33] 秦雪梅，高? 耀，田俊生，等.從柴胡藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)到抗抑郁新藥開發(fā)的研究思路與策略[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2019，54（8）：1402-1408.