袁玉嬌 時(shí)晶

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81573824，81503625，81473518）;高等學(xué)校學(xué)科創(chuàng)新引智基地（B08006）;教育部長江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃（IRT0810）;中國工程院咨詢研究項(xiàng)目（2017-ZD-06）;國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)（JDZX2015297）;北京中醫(yī)藥傳承“雙百工程”項(xiàng)目作者簡介：袁玉嬌（1982.12—），女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病，Tel：（010）67212233-3065，E-mail：yuanyujiao1982@126.com通信作者：時(shí)晶（1971.07—），女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床神經(jīng)病學(xué)，Tel：（010）84011920，E-mail：shijing87@hotmail.com

摘要 目的：總結(jié)田金洲教授治療早期癡呆的用藥規(guī)律，闡發(fā)田金洲教授治療早期癡呆的診療思路和經(jīng)驗(yàn)。方法：運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺，基于醫(yī)案數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，收集國家級名老中醫(yī)田金洲教授治療早期癡呆的初診病案，篩選處方，對處方進(jìn)行用藥規(guī)律分析。結(jié)果：篩選出治療早期癡呆的處方107首，確定處方中藥物的四氣五味、歸經(jīng)、頻次、常用的組合及藥對，并演化得到新處方11首。結(jié)論：田金洲教授治療早期癡呆主要以補(bǔ)腎養(yǎng)肝、健脾化痰、平肝清火、養(yǎng)血安神等藥物為主，為中醫(yī)藥臨床治療早期癡呆提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞 早期癡呆;阿爾茨海默病;病案;中醫(yī)傳承輔助平臺;醫(yī)案數(shù)據(jù)分析系統(tǒng);名老中醫(yī);診療思路;臨床經(jīng)驗(yàn);用藥規(guī)律; @ 田金洲

Study on Professor Tian Jinzhou′s Medication Rules in the Treatment of Early Dementia

Yuan Yujiao1，Shi Jing2

（1 Department of Encephalopathy，The First People′s Hospital of Dongcheng，Beijing 100075，China; 2 The Third Department of Encephalopathy，Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To summarize Professor Tian Jinzhou′s medication rules in the treatment of early dementia and to elucidate the idea and experience of Professor Tian Jinzhou in the diagnosis and treatment of early dementia.Methods：Based on the data analysis system of medical records，the first medical records in the treatment of early dementia of Professor Tian Jinzhou，a national famous old doctor of Chinese medicine，were collected，and the prescriptions were screened to analyze the medication rules.Results：A total of 107 prescriptions for the treatment of early dementia were screened out by applying the traditional Chinese medicine inheritance support system（TCMISS）.The four natures and fove flavors，channel tropism，frequency of drugs，commonly used drug combination and drug pairs in these prescriptions were determined，and 11 new prescriptions were obtained by evolution.Conclusion：Professor Tian Jinzhou mainly treated early dementia with drugs for tonifying kidney and nourishing liver，strengthening spleen and resolving phlegm，calming the liver and clearing fire，nourishing blood and tranquillization，which provided the basis for the clinical treatment of early dementia with traditional Chinese medicine.

Key Words Early dementia; Alzheimer′s disease; Medical records; Traditional Chinese medicine inheritance support system; Data analysis system of medical records; National famous old doctor of Chinese medicine; Ideas of diagnosis and treatment; Clinical experience; Medication rules; Tian Jinzhou

中圖分類號：R277.7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.055

癡呆是一種以認(rèn)知損害為特征的臨床綜合征，其損害的程度足以影響患者的日常生活和社會交往或與個(gè)人以往比明顯較低[1]。癡呆的種類很多，其中阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s Disease，AD）是所有癡呆病因中最為常見的。明·張介賓《景岳全書》名為“癡呆證”，清·陳士鐸《辨證錄》設(shè)立了呆病專篇。此后的著作多“癡呆”或“呆病”互稱。

田金洲教授為腦病科主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，是全國第五批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師、北京市“雙百工程”學(xué)術(shù)繼承人指導(dǎo)老師、教育部長江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃特聘教授。從事中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科醫(yī)教研40年，在阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病、正常壓力腦積水、腦血管病、失眠、頭痛、眩暈等領(lǐng)域形成了獨(dú)特的臨床經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想。師從中國工程院董建華和王永炎兩位院士，學(xué)有所成[2]，理想堅(jiān)定，專注于自己的學(xué)術(shù)領(lǐng)域，繼承并發(fā)展恩師學(xué)術(shù)思想，海外留學(xué)，中西貫通，形成了自身獨(dú)特的學(xué)術(shù)思想。田金洲教授不僅成為名老中醫(yī)，而且又是國內(nèi)外聞名的神經(jīng)病學(xué)專家。長期致力于癡呆的臨床與研究，推進(jìn)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的中國化[3]，并將中醫(yī)辨證施治和西藥的靶向治療結(jié)合起來，標(biāo)本同治，不但改善癡呆患者的癥狀，更能延緩疾病進(jìn)展，尤其是在早期輕度癡呆階段，療效更佳，大部分患者可維持不進(jìn)展，一部分患者病情可有逆轉(zhuǎn)，這是單純應(yīng)用西藥所不能達(dá)到的療效。AD中后期，患者由于腦實(shí)質(zhì)已經(jīng)發(fā)生改變，難以逆轉(zhuǎn)，故AD早期為干預(yù)治療的最佳時(shí)段[4]。本研究構(gòu)建基于臨床的數(shù)據(jù)庫，基于醫(yī)案數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，選取AD早期輕度癡呆患者為研究對象，總結(jié)田金洲教授治療癡呆早期的用藥規(guī)律，闡發(fā)田金洲教授治療早期癡呆的診療思路和經(jīng)驗(yàn)，為癡呆的早期治療提供依據(jù)，并為進(jìn)一步減輕社會、家庭的經(jīng)濟(jì)及照料負(fù)擔(dān)奠定一定的基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 研究對象為田金洲教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院專家門診診治的AD病例。

1.2 檢索策略 病例來源于2016年1月至2018年11月田金洲教授第一診斷為輕度癡呆的AD患者，篩選病例共計(jì)107例。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn);2）年齡50～90歲;3）病歷資料基本完整。

1.3.1 操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)阿爾茨海默病操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)（Tian，et al，2017;中華內(nèi)科雜志2019;1）：1）早期顯著的記憶減退，且逐漸進(jìn)展超過6個(gè)月;2）早期顯著的情景記憶損害和至少1個(gè)其他領(lǐng)域損害的客觀證據(jù);3）總體認(rèn)知功能受損：MMSE評分大學(xué)≤26/30分，中學(xué)≤24/30分，小學(xué)≤23/30分，文盲≤22/30分;4）工作或日?；顒?dòng)能力下降：ADL評分≥16/56分輕度：≥16/56分;輕度：≥25/56分輕度：≥35/56分;5）具備AD病理證據(jù)或其他生物標(biāo)志之一;詳問病史、MRI內(nèi)側(cè)顳葉視覺評分或PET或腦脊液檢查分子生物標(biāo)志物等有助于AD診斷。

1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第10版）（張伯禮，吳勉華主編，中國中醫(yī)藥出版社）中田金洲教授編寫的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[5，9]。1）善忘，包括短期記憶或長期記憶減退。2）智能缺損，包括失語（如找詞困難、語言不連貫、錯(cuò)語）、失認(rèn)（如不能辨認(rèn)熟人或物體）失用（如動(dòng)作笨拙、系錯(cuò)紐扣）、執(zhí)行不能（如反應(yīng)遲鈍或完成任務(wù)困難等）等1項(xiàng)或1以上損害。3）生活能力下降，即生活或工作能力部分或完全喪失。4）除外引起智能缺損的其他原因，如郁證、癲狂、譫妄等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合診斷標(biāo)準(zhǔn);2）可逆原因：代謝、感染、激素、中毒或藥物濫用，或其他病因：VaD或DLB或FTD/PPA，其他精神障礙或中毒情感障礙。3）對治療方案中相關(guān)藥物產(chǎn)生過敏;4）合并各系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病;5）不配合口服中藥治療的患者。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 選擇中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件中“臨床信息采集”，將整理好的107例病例基本信息及方劑逐一錄入，建立數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 把篩選之后的107首癡呆早期處方錄入，為防人為出現(xiàn)差錯(cuò)，在數(shù)據(jù)錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)審核，確保數(shù)據(jù)的一致性及準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），利用一般統(tǒng)計(jì)方法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵聚類等進(jìn)行分析[6，10]。提取出治療癡呆早期的全部方劑，通過選擇“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng) V2.5”中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”“數(shù)據(jù)分析”功能按鈕進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，進(jìn)行組方規(guī)律分析。

2 結(jié)果

2.1 四氣五味 統(tǒng)計(jì)107首處方中各中藥的“四氣五味”歸屬，可以看出藥物以寒性為主（574）、溫性次之（515），五味分析中，甘味使用最多、苦味次之。見表1。

2.2 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)107首處方中各藥物的歸經(jīng)分布，結(jié)果顯示肝、心、腎三經(jīng)用藥頻率最高。見表2。

2.3 用藥頻次分析 選擇中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)“頻次統(tǒng)計(jì)”模塊，篩選出田金洲教授107首門診處方中110味中藥，并由高到低進(jìn)行頻次排序，出現(xiàn)頻次≥20的中藥有25味。其中使用頻次最高的中藥為甘草，考慮其原因主要是調(diào)和諸藥、補(bǔ)健益氣。除甘草外，排在前10位的中藥分別是：山茱萸、天麻、生地黃、黃連、石菖蒲、郁金、酸棗仁、肉蓯蓉、鉤藤。見表3。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 采用支持度為30，置信度為0.6，分析方劑中藥物組方規(guī)律及關(guān)聯(lián)規(guī)則。表4顯示，依據(jù)藥物組合的頻次，前5位分別是“山茱萸，天麻”“山茱萸，生地黃”“生地黃，天麻”“山茱萸，石菖蒲”“山茱萸，黃連”（從高到低排列）。藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。見表5。

2.5 基于熵聚類的新方分析

在“新方分析”模塊中，相關(guān)度8，懲罰度2，分析藥物關(guān)聯(lián)度，并分析藥物核心組合及新處方。

2.5.1 藥物關(guān)聯(lián)度分析 對藥物進(jìn)行聚類分析，以下為關(guān)聯(lián)系數(shù)在≥0.03的關(guān)聯(lián)藥對。見表6。

2.5.2 藥物核心組合分析 采用層次聚類方法，篩選得出10對藥物核心組合。見表7。

2.5.3 新處方分析 結(jié)合表7，處方核心藥物組合提取結(jié)果，聚合成11個(gè)新處方，結(jié)果見表8。

3 討論

AD作為一種難預(yù)防及治愈的神經(jīng)退行性疾病，給患者及其家屬帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)[7]。在我國老年人中，60歲以上AD的患病率大約為4%，80歲以上AD的患病率高達(dá)20%之多，且呈不斷上漲的趨勢[8]。2007年《柳葉刀》雜志曾發(fā)表為“中國老年人面對的定時(shí)炸彈”的文章，由此迅速增加疾病負(fù)擔(dān)將對我國的經(jīng)濟(jì)和生活產(chǎn)生明顯的影響，所以防治任務(wù)十分繁重[9]。AD作為一種神經(jīng)退行性疾病，全球65歲以上老年人群中AD患病率為4%～7%，占所有癡呆原因的60～80%，且隨年齡而增長，平均每增加6.1歲，患病率增加1倍[10]。目前最主要的藥物是膽堿酯酶抑制劑和谷氨基酸受體拮抗劑，例如膽堿酯酶抑制劑治療輕度及中度AD可能在3個(gè)月內(nèi)達(dá)到認(rèn)知改善的最大效益，但在9個(gè)月后降至基線水平一下。接受穩(wěn)定劑量多奈哌齊的中重度聯(lián)合鹽酸美金剛治療可獲得更好的結(jié)果，但仍不能延緩疾病的發(fā)展。癡呆患者個(gè)體體質(zhì)不同，千人一藥的治療模式可能存在一定的局限性。

中醫(yī)藥文化是根植于中華民族傳統(tǒng)文化之中，中醫(yī)學(xué)的傳承是中國傳統(tǒng)文化傳承的代表。師徒型傳承是名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承的主要模式。中醫(yī)藥的事業(yè)發(fā)展需處理好中醫(yī)傳承與創(chuàng)新的對立與統(tǒng)一性[11]。本人有幸加入“北京雙百工程”學(xué)術(shù)傳承項(xiàng)目，隨田金洲教授跟師學(xué)習(xí)，不僅學(xué)習(xí)其精湛醫(yī)術(shù)，同時(shí)學(xué)習(xí)其高尚醫(yī)德及孜孜不倦地追求事業(yè)的忘我精神，尤其在癡呆方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

現(xiàn)階段，癡呆的發(fā)生率隨著我國人口逐漸老齡化而不斷上升，對老年群體的生命質(zhì)量、安全健康帶來了嚴(yán)重的危害[12]。癡呆是老年人的常見疾病，與衰老密切相關(guān)，是老年人致殘的主要病因之一[13]。雖然不直接致死，患者不具有認(rèn)知及生活自理能力，易誘發(fā)意外跌倒、摔傷等[14]。癡呆會隨著病程的逐漸延長，患者的病情會逐步加重。癡呆晚期出現(xiàn)不能進(jìn)食，營養(yǎng)不良，多臟器衰竭，最終引發(fā)死亡。但癡呆不論在中醫(yī)還是西醫(yī)方面來看，均為疑難疾病，較難逆轉(zhuǎn)。

癡呆的發(fā)病主要病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)。腎精虧虛是早期癡呆發(fā)生的基礎(chǔ)。高?；驍y帶可能與先天腎精虧虛有著重要的聯(lián)系[15]?！毒霸廊珪吩疲骸拔迮K六腑之陰氣，非此不能滋;五臟六腑之陽氣，非此不能發(fā)”。腎藏精，生髓充腦。腎臟虧虛，五臟六腑失調(diào)，則腦髓失充，致癡呆。痰、瘀、毒等實(shí)證病機(jī)也會引發(fā)癡呆[16]。分期辨證論治是治療AD的一般原則，補(bǔ)腎則是最基本的原則，應(yīng)貫穿于整個(gè)病程中[17]。本人跟師侍診三年，對早期癡呆的診治與預(yù)防，絕大多數(shù)患者療效甚佳，保持較長時(shí)間不進(jìn)展，部分患者可逆轉(zhuǎn)，故對此部分患者進(jìn)行田金洲教授臨床用藥規(guī)律分析，以期更好地指導(dǎo)臨床工作。

依據(jù)“中醫(yī)傳承輔助平臺”，分析田金洲教授治療早期癡呆的用藥經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，提煉出常用的中藥有山茱萸、天麻、生地黃、黃連、石菖蒲、郁金、酸棗仁、肉蓯蓉、鉤藤等。主要包括補(bǔ)腎養(yǎng)肝、健脾化痰、平肝清火、養(yǎng)血安神等藥物類。頻次較高藥物組合：①山茱萸，天麻②山茱萸，生地黃③生地黃，天麻④山茱萸，石菖蒲⑤山茱萸，黃連⑥黃連，天麻⑦郁金，石菖蒲⑧山茱萸，郁金⑨山茱萸，生地黃，天麻⑩郁金，天麻。其中山茱萸補(bǔ)益肝腎，收斂固澀，用于肝腎不足之證。黃連清熱瀉火，燥濕解毒，尤善清心經(jīng)實(shí)火。天麻平肝抑陽，息風(fēng)止痙;鉤藤平肝息風(fēng)止痙，兩藥均為平肝息風(fēng)要藥，相輔相成，加強(qiáng)平肝息風(fēng)之力，常用量為天麻20 g、鉤藤30 g。生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津。石菖蒲能開竅寧神，化濕和胃，治療痰濕蒙竅、濕阻中焦之證。郁金辛行而散，辛散苦泄，解郁清心，活血行氣。兩者配伍常為化痰開竅藥對。酸棗仁養(yǎng)心益肝，安神斂汗，用于治療陰虛虧虛之失眠。肉蓯蓉補(bǔ)腎益精，潤腸通便，用于腎精腸燥之證。這些藥物為臨床治療癡呆早期經(jīng)驗(yàn)方中的主要藥物。

田金洲教授認(rèn)為癡呆早期為病情初始階段[18]，常見證候?yàn)樗韬u空、脾腎兩虛證、氣血虧虛證，但癡呆早期亦可見痰、火之象，但痰火之象不重，并且瘀、毒之象不明顯。治療原則上，早期以腎虛為主，當(dāng)以補(bǔ)腎為原則，兼健脾化痰開竅，清心瀉火平肝;進(jìn)展出現(xiàn)痰瘀火交叉和并見，應(yīng)化痰、祛瘀、瀉火交替或并行，惡化期則需大力補(bǔ)腎固元，解毒化濁[19-22]。補(bǔ)腎復(fù)方制劑在防治AD方面具有多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，具有潛在的價(jià)值[23]。亦有部分醫(yī)家應(yīng)用補(bǔ)腎益髓的方法治療，取得較好的療效。如朱某等將老年癡呆患者分為服用補(bǔ)腎益腦方的觀察組和服用腦復(fù)康的對照組，觀察組總效率高于對照組，觀察組治療后癥狀積分、MMSE、ADL評分較對照組變化顯著[24]。補(bǔ)腎中藥可明顯改善癡呆所致的記憶力減退，具有通過多種途徑防治癡呆的優(yōu)勢[25]。癡呆早期出現(xiàn)痰火之象，若不積極治療控制，則易進(jìn)展為中晚期，治療難度將進(jìn)一步加大。

田金洲教授在臨床診治過程中，除關(guān)注認(rèn)知功能，亦重視臨床其他癥狀的辨治，如失眠、便秘、情緒障礙等，體現(xiàn)中醫(yī)整體觀，如此可改善患者的主觀感受，増強(qiáng)其治療的依從性，進(jìn)一步提高療效，在用藥規(guī)律中亦可體現(xiàn)。失眠者，心神不寧、夜寐不安者，加酸棗仁、丹參、五味子、柏子仁、夜交藤等養(yǎng)心安神;痰熱內(nèi)擾為主者，加黃連、茯苓、石菖蒲、郁金等清熱化痰開竅。心肝火旺為主者，加天麻、鉤藤、黃連、珍珠粉清心平肝，重鎮(zhèn)安神。便秘者，腎虛為主，加肉蓯蓉補(bǔ)腎益精，潤腸通便，陰虛便秘者給予生地黃、玄參、麥冬滋増液通便。情緒低落者，予郁金、貫葉金絲桃等疏肝解郁。

在核心處方的基礎(chǔ)上，挖掘出11首新處方的藥物組合體現(xiàn)了田金洲教授治療癡呆早期的中心思想，如：新組合方“五味子_酸棗仁_黃芩_珍珠粉_夜交藤”以養(yǎng)心安神為主;新組合方“柏子仁_龍齒_炙龜甲_枳實(shí)_厚樸”以補(bǔ)腎填精、理氣安神為主;新組合方“天麻_刺蒺藜_鉤藤_熟地黃”以平肝潛陽為主;新組合方“法半夏_膽南星_煅牡蠣_陳皮”以健脾化痰為主;新組合方“菟絲子_茯苓_(dá)人參_白芍”以補(bǔ)腎健脾益氣為主。新方雖然各有所側(cè)重，整體仍以田金洲教授補(bǔ)腎為本，兼健脾化痰開竅，清心瀉火平肝的中心思想為主。新方需要通過中醫(yī)理論與臨床實(shí)踐才能進(jìn)一步做出全面評價(jià)[26]，并需臨床反復(fù)驗(yàn)證。田金洲教授從董建華及王永炎院士，繼承其學(xué)術(shù)思想并發(fā)揚(yáng)創(chuàng)新，方可有的放矢地治療患者，不斷提高臨床療效。未來需要進(jìn)一步充分挖掘及發(fā)揮中醫(yī)藥防治癡呆的思維及療效優(yōu)勢，合理的將不同傳統(tǒng)療法結(jié)合起來運(yùn)用于臨床。

本研究整理田金洲教授治療早期癡呆，主要是AD輕度癡呆的臨證用藥經(jīng)驗(yàn)，探討借助現(xiàn)代計(jì)算機(jī)傳承輔助軟件分析名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)藥已進(jìn)入了大數(shù)據(jù)時(shí)代，依照數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可系統(tǒng)地總結(jié)并得到臨床診療規(guī)律[27]。但由于本研究采集的醫(yī)案數(shù)量有限，并不能完全反映田金洲教授治療本病的用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)特色。將進(jìn)一步增大醫(yī)案觀察數(shù)量，除觀察方劑外，注意完善每一位患者的中醫(yī)癥狀、證候，修正并完善田金洲教授癡呆早期的用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)持色，進(jìn)一步探討田金洲教授學(xué)術(shù)思想，應(yīng)用于臨床實(shí)踐，造福百姓。

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（2019-04-11收稿 責(zé)任編輯：王明）