易敏 張婷

摘 ?要：隨著甲狀腺腫瘤癌癥的高發(fā)，當(dāng)今人們迫切希望有效藥物治療的出現(xiàn)?？ú┨婺崾且环N用于治療甲狀腺髓樣癌的新藥，可抑制多種激酶受體，是一個(gè)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。本文將對甲狀腺髓樣癌及其產(chǎn)生原因，與卡博替尼的藥理作用，合成路徑，藥代動(dòng)力學(xué)，藥物相互作用，藥物安全性及發(fā)展前景等進(jìn)行論述。

關(guān)鍵詞：卡博替尼;甲狀腺髓樣癌;靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

卡博替尼，又稱卡贊替尼（Cabozantinib），是由美國Exelixis制藥公司生產(chǎn)研發(fā)的新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑藥物，中文化學(xué)名稱為N-[4-[（6，7-二甲氧基-4-喹啉基）氧基]苯基]-N'-（4-氟苯基）-1，1-環(huán)丙烷二甲酰胺，分子式為C28H24FN3O5，相對分子質(zhì)量為501.51。該藥品是2012年11月19 日由美國食品藥品管理總局FDA批準(zhǔn)的，繼Vandetanib（凡德他尼，商品名：Caprelsa）之后，第二個(gè)用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC） 患者治療的新藥。

1甲狀腺癌

近年來，癌癥患者日益增加，甲狀腺癌就是其中一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤疾病，也是全世界范圍內(nèi)，發(fā)病率上升最快的腫瘤疾病之一。此種癌癥其主要分為三種類型，分別為分化型甲狀腺癌（DTC）、髓樣癌（MTC）和未分化癌（ATC）。分化型甲狀腺癌的醫(yī)治方法有以下三種：根治性手術(shù)、內(nèi)分泌治療和放射性碘治療。通過此三種方法治療后的患者生存率最高可到達(dá)85%。髓樣癌是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤，放射性碘治療、內(nèi)分泌治療和化療等方法均對MTC無效，僅手術(shù)切除法具有部分療效，但無法起到根治髓樣癌的作用。未分化癌的惡性程度最高，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

對于甲狀腺髓樣癌與甲狀腺未分化癌患者，近年來，隨著分子生物學(xué)研究的發(fā)展，新型分子靶向治點(diǎn)治療有望幫助這些患者，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）被發(fā)現(xiàn)有顯著療效，其通過抑制c-Met、RET和VEGF等受體作用治療甲狀腺髓樣癌，成為晚期甲狀腺癌治療的方向之一?？ú┨婺峋褪谴朔较蚩茖W(xué)研究成果，經(jīng)過多項(xiàng)試驗(yàn)表明，該藥物具有治療晚期甲狀腺癌的良好療效，并已經(jīng)在2012年被美國FDA批準(zhǔn)正式進(jìn)入臨床使用，使許多晚期甲狀腺癌患者延長其的生存期。

2卡博替尼作用原理——多激酶抑制劑

卡博替尼就是近年來成功研制的一種多激酶抑制劑，通過試驗(yàn)顯示，卡博替尼可靶向抑制多種腫瘤疾病相關(guān)的激酶受體，如肝細(xì)胞生長因子受體（MET）、血管內(nèi)皮生成因子受體2（VEGFR2）及RET等，對于RET等其他受體酪氨酸激酶也有較強(qiáng)抑制活性。通過抑制上述激酶活性，阻斷上述酶的信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤血管新生。且對吉非替尼（gefitinib）耐藥的非小細(xì)胞肺癌也有抑制作用。

3卡博替尼的藥代動(dòng)力學(xué)

卡博替尼達(dá)峰時(shí)間tmax=2-5h，半衰期t1/2=55h，口服表觀分布容積V/F=349L，在血漿和組織中的線性分布為直線型分布，數(shù)值在5—5000ng/mL（r2>0.99）。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間為連續(xù)服藥15天，與血漿蛋白結(jié)合率（>99.7%）J，治療恢復(fù)率大于80.4%，模型建立效果為96.9%—105.1%。運(yùn)用UPLC-MS/MS方法測定卡博替尼在血液和組織中的含量時(shí)，分別用四個(gè)不同的計(jì)量（iv5，10mg/kg and ig 15，30mg/kg）試驗(yàn)，結(jié)果顯示卡博替尼消除緩慢半衰期大于10小時(shí)（t1/2>10h），生物吸收度為25.6±8.3%?？ú┨婺嵩诮M織的分布分別為肝臟>肺>腎>脾臟>心臟。排泄物中單劑放射性標(biāo)記的卡博替尼回收，尿液含有27%，糞便含有54%。

4藥物相互作用

服用卡博替尼的患者需注意與以下藥物的相互作用，從而調(diào)整用藥品種與用藥劑量。服用卡博替尼的患者避免長期聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁等），不要攝取已知可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性的食物或營養(yǎng)添加劑（如貫葉連翹）。此外，服用卡博替尼的患者應(yīng)避免聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑、奈法唑酮、伏立康唑、沙奎那韋等）。

5安全性評價(jià)

卡博替尼所致常見的藥物不良反應(yīng)（≥25%）包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征（PPES）、毛色變色或褪色、皮膚干燥、陰囊紅斑或潰瘍、指甲片狀出血、體重減輕、食欲不振、味覺障礙、惡心、口腔痛、疲乏、高血壓、腹痛和便秘。常見的實(shí)驗(yàn)室異常（≥25%）是谷草轉(zhuǎn)氨酶AST 和谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT增加、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、堿性磷酸酶增加、血小板減少、低鈣血癥、低磷血癥和高膽紅素血癥。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用cabozantinib治療的患者，有3%產(chǎn)生嚴(yán)重出血（出血包括咳血和胃腸道出血）。發(fā)生胃腸道穿孔和瘺管形成的概率分別為3%和1%。因此，對服用卡博替尼的患者時(shí)應(yīng)密切監(jiān)控其出血體征和癥狀，有穿孔或瘺管形成的患者，嚴(yán)重出血患者，應(yīng)終止服用cabozantinib和終止cabozantinib治療。

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